Lucipral 100mg – thuốc điều trị ung thư phổi đột biến RET

Thuốc được chỉ định dùng đơn trị liệu để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến triển có đột biến gen RET (rearranged during transfection) dương tính, chưa từng được điều trị bằng thuốc ức chế RET trước đó.

Hoạt chất Pralsetinib

RET (Rearranged during transfection) là một kinase tyrosine thụ thể xuyên màng chứa các miền ngoại bào, xuyên màng và nội bào, hoạt động của nó là cần thiết cho sự phát triển bình thường của thận và hệ thần kinh. Sự hoạt hóa RET liên tục đạt được thông qua sự sắp xếp lại nhiễm sắc thể tạo ra sự hợp nhất 5′ của các miền có thể dimer hóa với miền kinase tyrosine RET 3′ dẫn đến sự dimer hóa liên tục và tự phosphoryl hóa sau đó; các sự hợp nhất phổ biến nhất là KIF5B-RET và CCDC6-RET, mặc dù hơn 35 gen đã được báo cáo là hợp nhất với RET. Sự hoạt hóa liên tục dẫn đến tăng tín hiệu hạ nguồn và có liên quan đến sự xâm lấn, di chuyển và tăng sinh của khối u.

Pralsetinib (trước đây được gọi là BLU-667) được phát triển thông qua việc sàng lọc hơn 10.000 chất ức chế kinase được thiết kế không thiên về bất kỳ đặc tính nào, sau đó là sửa đổi hóa học rộng rãi để cải thiện các đặc tính của nó. Pralsetinib cho thấy giá trị IC50 trong ống nghiệm đối với cả RET dạng hoang dại (WT RET) cũng như một số dạng đột biến, bao gồm CCDC6-RET, nằm trong khoảng 0,3-0,4 nmol/L, và có tính chọn lọc cao gấp 100 lần đối với kinase RET so với 96% trong số 371 kinase được thử nghiệm. Chính sự ức chế đặc hiệu kinase RET này có liên quan đến hoạt tính chống khối u và lợi ích lâm sàng ở bệnh nhân.

Liều dùng, cách sử dụng thuốc Lucipral

Liều khuyến cáo là 400 mg pralsetinib mỗi ngày một lần khi bụng đói (xem cách dùng). Nên tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không thể chấp nhận được.

Nếu nôn sau khi uống một liều pralsetinib, bệnh nhân không nên uống thêm liều mà tiếp tục với liều tiếp theo theo lịch trình.

Lucipral dùng đường uống. Bệnh nhân nên nuốt trọn viên nang cứng với một cốc nước, khi bụng đói. Không nên ăn ít nhất hai giờ trước và ít nhất một giờ sau khi uống pralsetinib.

Làm gì khi quên liều?

Nếu bỏ lỡ một liều pralsetinib, bệnh nhân nên uống bù liều đã bỏ lỡ càng sớm càng tốt trong cùng ngày. Nên tiếp tục lịch trình dùng thuốc pralsetinib hàng ngày thông thường vào ngày hôm sau.

Chống chỉ định thuốc

Mẫn cảm với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào của thuốc.

Thận trọng khi sử dụng thuốc Lucipral

Đã có báo cáo về các trường hợp viêm phổi/bệnh phổi kẽ nặng, đe dọa tính mạng hoặc tử vong ở những bệnh nhân được điều trị bằng pralsetinib trong các thử nghiệm lâm sàng. Những bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng của viêm phổi hoặc bệnh phổi kẽ đã bị loại khỏi các thử nghiệm lâm sàng. Những bệnh nhân có các triệu chứng hô hấp cấp tính hoặc trở nặng cho thấy viêm phổi/bệnh phổi kẽ (ví dụ: khó thở, ho và sốt) cần được điều tra để loại trừ các nguyên nhân tiềm ẩn khác. Nếu viêm phổi/bệnh phổi kẽ được cho là có liên quan đến pralsetinib, liều Pralsetinib nên được tạm ngừng, giảm hoặc ngừng hẳn dựa trên mức độ nghiêm trọng của viêm phổi/bệnh phổi kẽ đã được xác nhận.

Tăng huyết áp đã được ghi nhận ở những bệnh nhân được điều trị bằng pralsetinib trong các thử nghiệm lâm sàng. Tăng huyết áp liên quan đến điều trị thường được kiểm soát bằng các thuốc hạ huyết áp. Không nên bắt đầu điều trị bằng Pralsetinib ở những bệnh nhân bị tăng huyết áp không được kiểm soát. Tăng huyết áp sẵn có cần được kiểm soát đầy đủ trước khi bắt đầu điều trị bằng Lucipral. Nên theo dõi huyết áp sau 1 tuần, ít nhất mỗi tháng một lần sau đó và khi có chỉ định lâm sàng. Nên bắt đầu hoặc điều chỉnh liệu pháp hạ huyết áp cho phù hợp. Nên tạm ngừng, giảm liều hoặc ngừng hẳn thuốc dựa trên mức độ nghiêm trọng của tăng huyết áp được quan sát thấy trong quá trình điều trị bằng Lucipral.

Đã có báo cáo về các trường hợp tăng men gan nghiêm trọng ở bệnh nhân dùng pralsetinib trong các thử nghiệm lâm sàng. Nên theo dõi ALT và AST trước khi bắt đầu điều trị bằng Lucipral, cứ 2 tuần một lần trong 3 tháng đầu, sau đó hàng tháng và khi có chỉ định lâm sàng. Nên tạm ngừng, giảm liều hoặc ngừng hẳn việc điều trị bằng Pralsetinib dựa trên mức độ nghiêm trọng của tình trạng tăng men gan quan sát được trong quá trình điều trị bằng Lucipral.

Các biến cố xuất huyết nghiêm trọng, bao gồm cả tử vong, có thể xảy ra khi dùng Pralsetinib. Ở những bệnh nhân bị xuất huyết nghiêm trọng đe dọa tính mạng hoặc tái phát, nên ngừng sử dụng thuốc vĩnh viễn.

Kéo dài khoảng QT đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng Pralsetinib trong các thử nghiệm lâm sàng. Do đó, trước khi bắt đầu điều trị bằng Pralsetinib, bệnh nhân nên có khoảng QTc ≤470 ms và điện giải trong huyết thanh ở mức bình thường. Tình trạng hạ kali máu, hạ magie máu và hạ canxi máu cần được điều chỉnh cả trước và trong quá trình điều trị bằng Pralsetinib. Điện tâm đồ (ECG) và điện giải trong huyết thanh nên được theo dõi vào cuối tuần đầu tiên và tháng đầu tiên điều trị bằng Pralsetinib, sau đó định kỳ, theo chỉ định lâm sàng, tùy thuộc vào sự hiện diện của các yếu tố nguy cơ khác (ví dụ: tiêu chảy, nôn mửa, buồn nôn, thuốc dùng đồng thời). Nên thận trọng khi sử dụng Pralsetinib ở những bệnh nhân có tiền sử rối loạn nhịp tim hoặc kéo dài khoảng QT, cũng như ở những bệnh nhân đang dùng thuốc ức chế CYP 3A4 mạnh hoặc các thuốc khác được biết là có liên quan đến kéo dài khoảng QT/QTc.

Đã có báo cáo về trường hợp bệnh lao, chủ yếu là lao ngoài phổi, ở những bệnh nhân dùng Pralsetinib. Trước khi bắt đầu điều trị, bệnh nhân cần được đánh giá về bệnh lao hoạt động và không hoạt động (“tiềm ẩn”) theo khuyến cáo của địa phương. Ở những bệnh nhân mắc bệnh lao hoạt động hoặc tiềm ẩn, cần bắt đầu điều trị kháng khuẩn tiêu chuẩn trước khi bắt đầu điều trị bằng Lucipral.

Dùng Lucipral cho phụ nữ mang thai và đang cho con bú

Không có dữ liệu về việc sử dụng pralsetinib ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính đối với hệ sinh sản. Dựa trên cơ chế tác dụng và các phát hiện trên động vật, pralsetinib có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai. Không nên sử dụng Lucipral trong thời kỳ mang thai trừ khi tình trạng lâm sàng của người phụ nữ yêu cầu điều trị bằng pralsetinib.

Chưa rõ liệu pralsetinib hoặc các chất chuyển hóa của nó có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Không thể loại trừ nguy cơ đối với trẻ bú mẹ. Nên ngừng cho con bú trong thời gian điều trị bằng Lucipral và trong 1 tuần sau liều cuối cùng.

Tương tác thuốc quan trọng

Việc dùng đồng thời pralsetinib với các chất ức chế CYP3A4 mạnh hoặc các chất ức chế kết hợp P-gp và CYP3A4 mạnh có thể làm tăng nồng độ pralsetinib trong huyết tương, điều này có thể làm tăng tần suất và mức độ nghiêm trọng của các phản ứng phụ của pralsetinib. Cần tránh dùng đồng thời pralsetinib với các chất ức chế CYP3A4 mạnh hoặc các chất ức chế kết hợp P-gp và CYP3A4 mạnh (bao gồm nhưng không giới hạn ở ritonavir, saquinavir, telithromycin, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, nefazodone, bưởi hoặc cam Seville). Nếu không thể tránh dùng đồng thời với các chất ức chế CYP3A4 mạnh hoặc các chất ức chế kết hợp P-gp và CYP3A4 mạnh, hãy giảm liều pralsetinib hiện tại.

Việc dùng đồng thời pralsetinib với các chất cảm ứng CYP3A4 mạnh có thể làm giảm nồng độ pralsetinib trong huyết tương, dẫn đến giảm hiệu quả của pralsetinib. Việc dùng đồng thời 400 mg pralsetinib dưới dạng liều đơn với 600 mg rifampin mỗi ngày một lần (một chất cảm ứng CYP3A4 mạnh) làm giảm nồng độ Cmax của pralsetinib xuống 30% và AUC0-∞ xuống 68%. Tránh dùng đồng thời pralsetinib với các chất cảm ứng CYP3A4 mạnh (bao gồm nhưng không giới hạn ở carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampicin và cây Hypericum perforatum). Nếu không thể tránh dùng đồng thời, hãy tăng liều pralsetinib.

Việc dùng đồng thời pralsetinib có thể làm thay đổi nồng độ các chất nền nhạy cảm của các enzyme CYP (CYP3A4, CYP2C9 và CYP2C8) và các chất vận chuyển (P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, MATE1 và MATE2-K). Nên tránh dùng các thuốc là chất nền của các enzyme CYP và chất vận chuyển này với chỉ số điều trị hẹp (bao gồm nhưng không giới hạn ở cyclosporine, paclitaxel và warfarin).

Tác dụng phụ của thuốc Lucipral

Các phản ứng bất lợi thường gặp nhất là thiếu máu (53,0%), tăng aspartate aminotransferase (49,1%), giảm bạch cầu trung tính (46,7%), đau cơ xương khớp (44,4%), táo bón (43,9%), mệt mỏi (42,2%), tăng alanine aminotransferase (37,0%), giảm bạch cầu (37,0%) và tăng huyết áp (35,0%).

Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng thường gặp nhất là viêm phổi (15,6%), viêm phế quản (5,7%) và thiếu máu (5,2%).

Các phản ứng bất lợi nặng thường gặp nhất là thiếu máu (22,4%), giảm bạch cầu trung tính (21,1%), tăng huyết áp (17,6%), viêm phổi (15,4%) và giảm bạch cầu lympho (17,4%).

Dựa trên dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng, mối quan hệ giữa liều lượng và đáp ứng đối với bất kỳ phản ứng bất lợi độ 3 hoặc 4 nào đều được quan sát thấy ở liều lượng cao hơn, với thời gian khởi phát phản ứng bất lợi nhanh hơn khi liều lượng pralsetinib tăng lên.

Giảm liều do phản ứng phụ xảy ra ở 46,7% bệnh nhân được điều trị bằng Gavreto. Các phản ứng phụ thường gặp nhất dẫn đến giảm liều là giảm bạch cầu trung tính (15,6%), thiếu máu (10,6%), giảm bạch cầu lympho (7,2%), viêm phổi (5,7%), tăng creatine phosphokinase trong máu (5,2%), giảm bạch cầu (4,6%), tăng huyết áp (4,8%) và mệt mỏi (4,1%).

Ngừng điều trị vĩnh viễn do phản ứng phụ xảy ra ở 10,6% bệnh nhân được điều trị bằng Gavreto. Các phản ứng phụ thường gặp nhất dẫn đến ngừng điều trị vĩnh viễn bằng Gavreto là viêm phổi và viêm phế quản (lần lượt là 2,6% và 2,2%).