Bosutris 400mg Bosutinib – thuốc điều trị bệnh bạch cầu

Bosutris (Bosutinib) được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân người lớn và trẻ em từ 1 tuổi trở lên mắc bệnh bạch cầu tủy mãn tính thể dương tính với nhiễm sắc thể Philadelphia ở giai đoạn mạn tính, mới được chẩn đoán hoặc kháng thuốc hoặc không dung nạp với liệu pháp điều trị trước đó. Thuốc cũng được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân người lớn mắc bệnh bạch cầu tủy mãn tính thể dương tính với nhiễm sắc thể Philadelphia ở giai đoạn tăng tốc hoặc giai đoạn bùng phát, mới được chẩn đoán hoặc kháng thuốc hoặc không dung nạp với liệu pháp điều trị trước đó.

Hoạt chất Bosutinib

Bosutinib là một dẫn xuất 7-alkoxy-3-quinolinecarbonitrile hoạt động như một chất ức chế tyrosine kinase kép mạnh mẽ đối với SRC và ABL, được chỉ định cho bệnh bạch cầu tủy mãn tính (CML), đặc biệt là CML dương tính với nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph+). Nhiễm sắc thể Philadelphia là dấu hiệu đặc trưng của CML do sự chuyển vị tương hỗ t(9;22)(q34;q11), dẫn đến sự hình thành protein dung hợp BCR-ABL. Thuốc ức chế BCR-ABL đầu tiên, imatinib, được giới thiệu hơn một thập kỷ trước như một bước đột phá trong điều trị CML; Tuy nhiên, sự xuất hiện tình trạng kháng thuốc imatinib đặt ra những thách thức trong việc đạt được sự thuyên giảm bệnh. Thuốc ức chế BCR-ABL thế hệ thứ hai như bosutinib ức chế hầu hết các đột biến BCR-ABL gây kháng thuốc, ngoại trừ V299L và T315, do đó cung cấp nhiều lựa chọn điều trị hơn cho bệnh nhân.

Bosutinib lần đầu tiên được FDA phê duyệt vào năm 2012 để điều trị bệnh bạch cầu tủy mạn tính, tăng tốc hoặc giai đoạn bùng phát Ph+ ở người lớn có kháng thuốc hoặc không dung nạp với liệu pháp trước đó. Vào ngày 26 tháng 9 năm 2023, bosutinib cũng được FDA phê duyệt để điều trị bệnh bạch cầu tủy mạn tính ở trẻ em mới được chẩn đoán hoặc kháng/không dung nạp với liệu pháp trước đó. Sự phê duyệt này dựa trên kết quả khả quan thu được từ thử nghiệm đa trung tâm, ngẫu nhiên, nhãn mở BFORE, cho thấy sự cải thiện đáng kể về đáp ứng phân tử chính, được định nghĩa là tỷ lệ BCR ABL ≤0,1% trên thang quốc tế, khi điều trị bằng bosutinib.

Liều dùng, cách sử dụng thuốc Bosutris

CML mạn tính (CP) Ph+ mới được chẩn đoán: Liều khuyến cáo là 400 mg bosutinib mỗi ngày một lần.

CML mạn tính (CP), tiến triển nhanh (AP) hoặc tăng sinh (BP) Ph+ kháng thuốc hoặc không dung nạp với liệu pháp điều trị trước đó: Liều khuyến cáo là 500 mg bosutinib mỗi ngày một lần.

Trong các thử nghiệm lâm sàng cho cả hai chỉ định, điều trị bằng bosutinib được tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc không dung nạp với liệu pháp.

Điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận

Bệnh bạch cầu tủy mạn tính (CML) giai đoạn mạn tính (CP) Ph+ mới được chẩn đoán

• Ở những bệnh nhân suy thận mức độ trung bình (độ thanh thải creatinin [CLCr] từ 30 đến 50 ml/phút, ước tính bằng công thức Cockcroft-Gault), liều khuyến cáo của bosutinib là 300 mg mỗi ngày cùng với thức ăn.
• Ở những bệnh nhân suy thận nặng (CLCr < 30 ml/phút, ước tính bằng công thức Cockcroft-Gault), liều khuyến cáo của bosutinib là 200 mg mỗi ngày cùng với thức ăn.
• Có thể xem xét tăng liều lên 400 mg mỗi ngày một lần cùng với thức ăn cho bệnh nhân suy thận mức độ trung bình hoặc lên 300 mg mỗi ngày một lần cho bệnh nhân suy thận nặng nếu họ không gặp các phản ứng phụ nghiêm trọng hoặc dai dẳng ở mức độ trung bình và nếu họ không đạt được đáp ứng huyết học, di truyền tế bào hoặc phân tử đầy đủ.

Bệnh bạch cầu tủy mạn tính (CML) giai đoạn mạn tính (CP), giai đoạn tiến triển (AP) hoặc giai đoạn tăng sinh (BP) có nhiễm sắc thể Philadelphia dương tính (Ph+) với tình trạng kháng thuốc hoặc không dung nạp với liệu pháp điều trị trước đó.

• Ở bệnh nhân suy thận mức độ trung bình (CLCr từ 30 đến 50 ml/phút, tính theo công thức Cockcroft-Gault), liều khuyến cáo của bosutinib là 400 mg mỗi ngày.
• Ở bệnh nhân suy thận nặng (CLCr < 30 ml/phút, tính theo công thức Cockcroft-Gault), liều khuyến cáo của bosutinib là 300 mg mỗi ngày.
• Có thể xem xét tăng liều lên 500 mg mỗi ngày một lần đối với bệnh nhân suy thận mức độ trung bình hoặc lên 400 mg mỗi ngày một lần đối với bệnh nhân suy thận nặng ở những người không gặp phản ứng phụ nghiêm trọng hoặc dai dẳng ở mức độ trung bình, và nếu họ không đạt được đáp ứng huyết học, di truyền tế bào hoặc phân tử đầy đủ.

Chống chỉ định thuốc

Mẫn cảm với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.

Bệnh nhân suy gan.

Thận trọng khi sử dụng thuốc Bosutris

Điều trị bằng bosutinib có liên quan đến sự tăng nồng độ men gan trong huyết thanh (alanine aminotransferase [ALT], aspartate aminotransferase [AST]). Sự tăng nồng độ men gan thường xảy ra sớm trong quá trình điều trị (trong số các bệnh nhân bị tăng men gan ở bất kỳ mức độ nào, hơn 80% trải qua sự kiện đầu tiên trong vòng 3 tháng đầu). Bệnh nhân dùng bosutinib nên được xét nghiệm chức năng gan trước khi bắt đầu điều trị và hàng tháng trong 3 tháng đầu điều trị, và khi có chỉ định lâm sàng. Bệnh nhân có men gan tăng cao nên được xử lý bằng cách tạm thời ngừng dùng bosutinib (cân nhắc giảm liều sau khi hồi phục về mức độ 1 hoặc mức ban đầu), và/hoặc ngừng hoàn toàn bosutinib. Sự tăng nồng độ men gan, đặc biệt là trong trường hợp tăng đồng thời bilirubin, có thể là dấu hiệu sớm của tổn thương gan do thuốc và những bệnh nhân này nên được xử lý thích hợp.

Điều trị bằng bosutinib có liên quan đến tiêu chảy và nôn mửa; do đó, bệnh nhân mắc các rối loạn tiêu hóa có ý nghĩa lâm sàng gần đây hoặc đang diễn ra nên sử dụng thuốc này một cách thận trọng và chỉ sau khi đánh giá cẩn thận lợi ích-rủi ro vì những bệnh nhân tương ứng đã bị loại khỏi các nghiên cứu lâm sàng. Bệnh nhân bị tiêu chảy và nôn mửa nên được điều trị theo phác đồ chuẩn, bao gồm thuốc chống tiêu chảy hoặc chống nôn và/hoặc bù dịch. Ngoài ra, tiêu chảy và nôn mửa cũng có thể được xử lý bằng cách tạm thời ngừng sử dụng bosutinib, giảm liều và/hoặc ngừng hẳn bosutinib.

Điều trị bằng bosutinib có liên quan đến suy tủy, được định nghĩa là thiếu máu, giảm bạch cầu trung tính và giảm tiểu cầu. Cần thực hiện xét nghiệm công thức máu toàn phần hàng tuần trong tháng đầu tiên và sau đó hàng tháng, hoặc theo chỉ định lâm sàng. Suy tủy có thể được xử lý bằng cách tạm ngừng sử dụng bosutinib, giảm liều và/hoặc ngừng hẳn bosutinib.

Bosutinib có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng do vi khuẩn, nấm, virus hoặc ký sinh trùng ở bệnh nhân.

Bosutinib có thể gây độc tính tim mạch, bao gồm suy tim và các biến cố thiếu máu cơ tim. Các biến cố suy tim xảy ra thường xuyên hơn ở những bệnh nhân đã được điều trị trước đó so với những bệnh nhân mới được chẩn đoán mắc bệnh bạch cầu mãn tính (CML) và thường gặp hơn ở những bệnh nhân lớn tuổi hoặc có các yếu tố nguy cơ, bao gồm tiền sử bệnh suy tim. Các biến cố thiếu máu cơ tim xảy ra ở cả những bệnh nhân đã được điều trị trước đó và những bệnh nhân mới được chẩn đoán mắc bệnh CML và phổ biến hơn ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ bệnh động mạch vành, bao gồm tiền sử đái tháo đường, chỉ số khối cơ thể (BMI) lớn hơn 30, tăng huyết áp và các rối loạn mạch máu. Bệnh nhân cần được theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng phù hợp với suy tim và thiếu máu cơ tim và được điều trị theo chỉ định lâm sàng. Độc tính tim mạch cũng có thể được xử lý bằng cách tạm ngừng liều, giảm liều và/hoặc ngừng sử dụng bosutinib.

Đã ghi nhận hiện tượng kéo dài khoảng QTc được đo tự động bằng máy mà không kèm theo rối loạn nhịp tim. Nên thận trọng khi sử dụng Bosutinib cho những bệnh nhân có tiền sử hoặc có khuynh hướng kéo dài khoảng QTc, những bệnh nhân mắc bệnh tim không được kiểm soát hoặc bệnh tim nghiêm trọng, bao gồm nhồi máu cơ tim gần đây, suy tim sung huyết, đau thắt ngực không ổn định hoặc nhịp tim chậm có ý nghĩa lâm sàng, hoặc những bệnh nhân đang dùng các thuốc được biết là làm kéo dài khoảng QTc (ví dụ: thuốc chống loạn nhịp tim và các chất khác có thể kéo dài khoảng QTc). Tình trạng hạ kali máu và hạ magie máu có thể làm tăng thêm tác dụng này. Nên theo dõi tác dụng lên khoảng QTc và nên thực hiện điện tâm đồ (ECG) cơ bản trước khi bắt đầu điều trị bằng Bosutinib và khi có chỉ định lâm sàng. Tình trạng hạ kali máu hoặc hạ magie máu phải được điều chỉnh trước khi dùng Bosutinib và cần được theo dõi định kỳ trong suốt quá trình điều trị.

Điều trị bằng bosutinib có thể dẫn đến suy giảm chức năng thận đáng kể trên lâm sàng ở bệnh nhân CML. Sự suy giảm theo thời gian của tốc độ lọc cầu thận ước tính (eGFR) đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng bosutinib trong các nghiên cứu lâm sàng. Ở những bệnh nhân CML giai đoạn mạn tính mới được chẩn đoán và điều trị bằng 400 mg, mức suy giảm trung bình so với ban đầu của eGFR là 11,1 ml/min/1,73 m2 sau 1 năm và 14,1 ml/min/1,73 m2 sau 5 năm đối với những bệnh nhân đang điều trị. Bệnh nhân CML chưa từng điều trị trước đó được điều trị bằng 500 mg cho thấy mức suy giảm eGFR trung bình là 9,2 ml/min/1,73 m2 sau 1 năm, 12,0 ml/min/1,73 m2 sau 5 năm và 16,6 ml/min/1,73 m2 sau 10 năm đối với những bệnh nhân đang điều trị. Ở những bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu mãn tính (CP) và bệnh bạch cầu mãn tính giai đoạn tiến triển (CML) đã được điều trị trước đó với liều 500 mg, mức giảm eGFR trung bình là 7,6 ml/min/1,73 m2 sau 1 năm, 12,3 ml/min/1,73 m2 sau 5 năm và 15,9 ml/min/1,73 m2 sau 10 năm đối với những bệnh nhân đang điều trị. Ở những bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu mãn tính Ph+ đã được điều trị trước đó với 1 hoặc nhiều thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) và được điều trị với liều 500 mg, mức giảm eGFR trung bình so với ban đầu là 9,2 ml/min/1,73 m2 sau 1 năm và 14,5 ml/min/1,73 m2 sau 4 năm đối với những bệnh nhân đang điều trị.

Sử dụng Bosutris cho phụ nữ mang thai

Hiện có rất ít dữ liệu về việc sử dụng bosutinib ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính đối với hệ sinh sản. Không nên sử dụng bosutinib trong thời kỳ mang thai hoặc ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản không sử dụng biện pháp tránh thai. Nếu sử dụng bosutinib trong thời kỳ mang thai, hoặc bệnh nhân có thai trong khi đang dùng bosutinib, cần thông báo cho bệnh nhân về nguy cơ tiềm ẩn đối với thai nhi.

Chưa rõ liệu bosutinib và các chất chuyển hóa của nó có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Một nghiên cứu về bosutinib được đánh dấu phóng xạ [14C] trên chuột đã chứng minh sự bài tiết chất phóng xạ có nguồn gốc từ bosutinib vào sữa mẹ. Không thể loại trừ nguy cơ tiềm ẩn đối với trẻ bú mẹ. Nên ngừng cho con bú trong thời gian điều trị bằng bosutinib.

Tương tác thuốc quan trọng

Nên tránh sử dụng đồng thời bosutinib với các thuốc ức chế CYP3A mạnh (bao gồm nhưng không giới hạn ở itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, nefazodone, mibefradil, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, boceprevir, telaprevir, các sản phẩm từ bưởi bao gồm nước ép bưởi) hoặc các thuốc ức chế CYP3A trung bình (bao gồm nhưng không giới hạn ở fluconazole, ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, verapamil, amprenavir, atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir, aprepitant, crizotinib, imatinib), vì sẽ làm tăng nồng độ bosutinib trong huyết tương.

Nên tránh sử dụng đồng thời bosutinib với các chất cảm ứng CYP3A mạnh (bao gồm nhưng không giới hạn ở carbamazepine, phenytoin, rifampicin, St. John’s Wort) hoặc các chất cảm ứng CYP3A trung bình (bao gồm nhưng không giới hạn ở bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil, nafcillin), vì sẽ làm giảm nồng độ bosutinib trong huyết tương.

Cần thận trọng khi dùng bosutinib đồng thời với PPI. Nên xem xét sử dụng thuốc kháng axit tác dụng ngắn như một lựa chọn thay thế cho thuốc ức chế bơm proton (PPI), và nên uống bosutinib và thuốc kháng axit cách nhau (ví dụ: uống bosutinib vào buổi sáng và thuốc kháng axit vào buổi tối) bất cứ khi nào có thể. Bosutinib thể hiện tính tan trong nước phụ thuộc vào pH trong điều kiện in vitro. Khi dùng đồng thời một liều uống duy nhất bosutinib (400 mg) với nhiều liều uống lansoprazole (60 mg) trong một nghiên cứu trên 24 người khỏe mạnh nhịn ăn, nồng độ đỉnh (Cmax) và diện tích dưới đường cong (AUC) của bosutinib giảm xuống còn 54% và 74% tương ứng so với các giá trị thu được khi chỉ dùng bosutinib (400 mg) đơn độc.

Nên thận trọng khi sử dụng Bosutinib ở những bệnh nhân đang hoặc có nguy cơ bị kéo dài khoảng QT, bao gồm cả những bệnh nhân đang dùng thuốc chống loạn nhịp tim như amiodarone, disopyramide, procainamide, quinidine và sotalol hoặc các thuốc khác có thể dẫn đến kéo dài khoảng QT như chloroquine, halofantrine, clarithromycin, domperidone, haloperidol, methadone và moxifloxacin.

Tác dụng phụ khi dùng thuốc Bosutris

Bosutris có thể gây ra các tác dụng phụ nghiêm trọng bao gồm:

• nổi mề đay,
• khó thở,
• sưng mặt, môi, lưỡi hoặc họng,
• ngứa,
• chóng mặt,
• đau lưng,
• đau khớp,
• buồn nôn dữ dội hoặc kéo dài,
• nôn mửa,
• đau bụng,
• tiêu chảy,
• có máu trong phân,
• đi tiểu nhiều hoặc ít hơn bình thường,
• sưng tay hoặc chân,
• tăng cân nhanh,
• hoa mắt,
• khó thở,
• sốt,
• ớn lạnh,
• mệt mỏi,
• các triệu chứng giống cúm,
• loét miệng,
• loét da,
• dễ bị bầm tím,
• chảy máu bất thường,
• da nhợt nhạt,
• tay chân lạnh,
• đau bụng trên,
• mất cảm giác thèm ăn,
• nước tiểu sẫm màu,
• phân màu đất sét,
• vàng da hoặc vàng mắt (vàng da),
• lo lắng,
• đổ mồ hôi,
• đau khi thở,
• thở khò khè,
• thở hổn hển,
• ho với chất nhầy có bọt,
• đau ngực và
• nhịp tim nhanh hoặc không đều

Hãy tìm kiếm sự trợ giúp y tế ngay lập tức nếu bạn có bất kỳ triệu chứng nào được liệt kê ở trên.

Các tác dụng phụ thường gặp của Bosutris bao gồm:

• tiêu chảy,
• buồn nôn,
• số lượng tiểu cầu trong máu thấp (giảm tiểu cầu),
• nôn mửa,
• đau bụng,
• khó chịu ở dạ dày,
• ngứa hoặc phát ban,
• thiếu máu,
• sốt,
• mệt mỏi,
• cảm giác uể oải,
• yếu sức,
• đau đầu,
• chóng mặt,
• đau nhức,
• đau lưng,
• các triệu chứng cảm lạnh như nghẹt mũi, hắt hơi, đau họng hoặc ho,
• sưng (phù nề),
• giảm cảm giác thèm ăn,
• nhiễm trùng đường hô hấp hoặc
• số lượng bạch cầu thấp (giảm bạch cầu trung tính).