Spexib 150mg – thuốc điều trị ung thư phổi đột biến ALK

Thuốc Spexib dùng đơn trị liệu được chỉ định để điều trị bước đầu cho bệnh nhân người lớn mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến triển có đột biến gen anaplastic lymphoma kinase (ALK) dương tính.

Thuốc cũng được dùng đơn trị liệu được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân người lớn mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến triển có đột biến gen anaplastic lymphoma kinase (ALK) dương tính, đã được điều trị trước đó bằng crizotinib.

Hoạt chất Ceritinib

Ceritinib là một chất ức chế ALK có tính chọn lọc cao và hiệu quả mạnh, được dùng đường uống. Ceritinib ức chế quá trình tự phosphoryl hóa của ALK, quá trình phosphoryl hóa các protein tín hiệu hạ nguồn do ALK trung gian và sự tăng sinh của các tế bào ung thư phụ thuộc ALK cả trong ống nghiệm và trên động vật sống.

Sự chuyển vị của ALK quyết định sự biểu hiện của protein dung hợp tạo thành và tín hiệu ALK bất thường sau đó trong ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC). Trong phần lớn các trường hợp NSCLC, EML4 là đối tác chuyển vị của ALK; điều này tạo ra một protein dung hợp EML4-ALK chứa miền protein kinase của ALK được dung hợp với phần đầu N của EML4. Ceritinib đã được chứng minh là có hiệu quả chống lại hoạt động của EML4-ALK trong dòng tế bào NSCLC (H2228), dẫn đến ức chế sự tăng sinh tế bào trong ống nghiệm và làm thoái triển khối u trong các mô ghép có nguồn gốc từ H2228 ở chuột và chuột cống.

Hiệu quả trên lâm sàng

Spexib đã được chứng minh là có hiệu quả trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn tiến triển, ALK dương tính trong ba nghiên cứu chính ở những bệnh nhân có bệnh tiến triển mặc dù đã được điều trị trước đó bằng thuốc crizotinib:

Trong hai nghiên cứu này, với sự tham gia của 303 bệnh nhân, thuốc không được so sánh với bất kỳ phương pháp điều trị nào khác. Đáp ứng điều trị được đánh giá bằng cách sử dụng chụp chiếu toàn thân và các tiêu chí chuẩn hóa được sử dụng cho các khối u rắn, với đáp ứng hoàn toàn khi bệnh nhân không còn dấu hiệu nào của ung thư. Trong một nghiên cứu, 56% bệnh nhân được dùng Ceritinib (92 trong số 163) được các bác sĩ điều trị đánh giá là đã cho thấy đáp ứng hoàn toàn hoặc một phần với thuốc. Thời gian đáp ứng trung bình là 8,3 tháng. Trong nghiên cứu thứ hai, tỷ lệ đáp ứng tổng thể là 41% (57 trong số 140 bệnh nhân) và thời gian đáp ứng trung bình là 10,6 tháng.

Trong nghiên cứu thứ ba với 231 bệnh nhân, Ceritinib được so sánh với hóa trị liệu tiêu chuẩn (thuốc điều trị ung thư). Kết quả cho thấy, bệnh nhân được điều trị bằng Ceritinib sống trung bình 5,4 tháng mà bệnh không tiến triển (thời gian sống không bệnh tái phát) so với 1,6 tháng ở những bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị liệu tiêu chuẩn.

Ceritinib cũng đã được chứng minh là hiệu quả trong điều trị những bệnh nhân chưa từng được điều trị trước đó trong một nghiên cứu trên 376 bệnh nhân. Bệnh nhân được điều trị bằng Ceritinib sống trung bình 16,6 tháng mà bệnh không tiến triển so với 8,1 tháng ở những bệnh nhân được điều trị bằng hóa trị liệu tiêu chuẩn.

Liều dùng, cách sử dụng thuốc Spexib

Liều dùng Spexib được khuyến cáo là 450 mg, uống một lần mỗi ngày cùng với thức ăn vào cùng một thời điểm mỗi ngày.

Liều tối đa được khuyến cáo khi dùng cùng với thức ăn là 450 mg, uống một lần mỗi ngày. Nên tiếp tục điều trị miễn là vẫn thấy lợi ích lâm sàng.

Nếu quên một liều, bệnh nhân nên uống bù liều đó, trừ khi liều tiếp theo đến hạn trong vòng 12 giờ.

Nếu nôn mửa xảy ra trong quá trình điều trị, bệnh nhân không nên uống thêm liều mà nên tiếp tục với liều tiếp theo theo lịch trình.

Nên ngừng sử dụng Spexib ở những bệnh nhân không dung nạp được liều 150 mg mỗi ngày khi dùng cùng với thức ăn.

Chống chỉ định thuốc

Quá mẫn với bất kì thành phần nào của thuốc.

Thận trọng khi dùng thuốc Spexib

Trong các nghiên cứu lâm sàng, tỷ lệ bệnh nhân bị nhiễm độc gan là 1,1%. Tăng men ALT lên độ 3 hoặc 4 được ghi nhận ở 25% bệnh nhân. Phần lớn các trường hợp có thể được kiểm soát bằng cách tạm ngừng hoặc giảm liều. Chỉ một số ít trường hợp cần phải ngừng điều trị. Bệnh nhân cần được theo dõi bằng các xét nghiệm chức năng gan (bao gồm ALT, AST và bilirubin toàn phần) trước khi bắt đầu điều trị, cứ 2 tuần một lần trong ba tháng đầu điều trị và hàng tháng sau đó. Ở những bệnh nhân có men gan tăng cao, cần theo dõi men gan và bilirubin toàn phần thường xuyên hơn khi có chỉ định lâm sàng. Cần đặc biệt thận trọng khi điều trị cho bệnh nhân suy gan nặng và cần điều chỉnh liều lượng. Kinh nghiệm hạn chế ở những bệnh nhân này cho thấy tình trạng bệnh nền (bệnh não gan) trở nên trầm trọng hơn ở 2 trong số 10 bệnh nhân được dùng liều đơn 750 mg ceritinib khi đói. Các yếu tố khác ngoài phương pháp điều trị trong nghiên cứu cũng có thể ảnh hưởng đến các biến cố bệnh não gan được quan sát, tuy nhiên, không thể loại trừ hoàn toàn mối liên hệ giữa phương pháp điều trị trong nghiên cứu và các biến cố này. Không cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân suy gan nhẹ hoặc trung bình.

Trong các nghiên cứu lâm sàng, đã ghi nhận các trường hợp viêm phổi kẽ/viêm phổi nặng, đe dọa tính mạng hoặc gây tử vong ở bệnh nhân được điều trị bằng ceritinib. Hầu hết các trường hợp nặng/đe dọa tính mạng này đều cải thiện hoặc khỏi hẳn sau khi ngừng điều trị. Cần theo dõi các triệu chứng phổi của bệnh nhân để phát hiện viêm phổi kẽ/viêm phổi. Cần loại trừ các nguyên nhân tiềm ẩn khác gây viêm phổi kẽ/viêm phổi, và ngừng sử dụng Spexib vĩnh viễn ở những bệnh nhân được chẩn đoán mắc viêm phổi kẽ/viêm phổi liên quan đến điều trị ở bất kỳ mức độ nào.

Hiện tượng kéo dài khoảng QTc đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân được điều trị bằng ceritinib, điều này có thể dẫn đến tăng nguy cơ loạn nhịp nhanh thất (ví dụ: xoắn đỉnh) hoặc đột tử. Nên tránh sử dụng Spexib ở bệnh nhân mắc hội chứng QT dài bẩm sinh. Cần cân nhắc lợi ích và rủi ro tiềm tàng của ceritinib trước khi bắt đầu điều trị ở những bệnh nhân có nhịp tim chậm từ trước (nhịp tim dưới 60 nhịp/phút), bệnh nhân có tiền sử hoặc có khuynh hướng kéo dài khoảng QTc, bệnh nhân đang dùng thuốc chống loạn nhịp tim hoặc các thuốc khác được biết là kéo dài khoảng QT và bệnh nhân có tiền sử bệnh tim và/hoặc rối loạn điện giải liên quan. Nên theo dõi định kỳ bằng điện tâm đồ và theo dõi định kỳ điện giải (ví dụ: kali) ở những bệnh nhân này. Trong trường hợp nôn mửa, tiêu chảy, mất nước hoặc suy giảm chức năng thận, cần điều chỉnh điện giải theo chỉ định lâm sàng. Nên ngừng sử dụng thuốc vĩnh viễn ở những bệnh nhân có QTc >500 msec hoặc thay đổi >60 msec so với mức ban đầu và xuất hiện xoắn đỉnh hoặc nhịp nhanh thất đa hình hoặc các dấu hiệu/triệu chứng của rối loạn nhịp tim nghiêm trọng. Nên tạm ngừng sử dụng Spexib ở những bệnh nhân có QTc >500 msec trên ít nhất hai điện tâm đồ riêng biệt cho đến khi hồi phục về mức ban đầu hoặc QTc ≤480 msec, sau đó bắt đầu lại với liều giảm 150 mg.

Tiêu chảy, buồn nôn hoặc nôn xảy ra ở 74,2% trong số 89 bệnh nhân được điều trị bằng Ceritinib ở liều khuyến cáo 450 mg uống cùng thức ăn trong một nghiên cứu tối ưu hóa liều và chủ yếu là các biến cố độ 1 (49,4%). Một bệnh nhân (1,1%) bị tiêu chảy độ 3. Bảy bệnh nhân (7,9%) phải ngừng thuốc nghiên cứu do tiêu chảy hoặc buồn nôn. Bệnh nhân cần được theo dõi và điều trị theo các tiêu chuẩn chăm sóc, bao gồm thuốc chống tiêu chảy, thuốc chống nôn hoặc bù dịch, tùy theo chỉ định lâm sàng.

Sử dụng Spexib cho phụ nữ mang thai

Hiện chưa có hoặc chỉ có rất ít dữ liệu về việc sử dụng ceritinib ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật chưa đủ để đánh giá độc tính đối với hệ sinh sản. Không nên sử dụng Spexib trong thời kỳ mang thai trừ khi tình trạng lâm sàng của người phụ nữ yêu cầu điều trị bằng ceritinib.

Chưa rõ liệu ceritinib/các chất chuyển hóa của nó có bài tiết vào sữa mẹ hay không. Không thể loại trừ nguy cơ đối với trẻ sơ sinh/trẻ nhỏ. Cần phải đưa ra quyết định ngừng cho con bú hoặc ngừng/tách khỏi liệu pháp Spexib, cân nhắc giữa lợi ích của việc cho con bú đối với trẻ và lợi ích của liệu pháp đối với người mẹ.

Tương tác thuốc quan trọng

Ở những người khỏe mạnh, việc dùng đồng thời một liều ceritinib 450 mg khi đói với ketoconazole (200 mg hai lần mỗi ngày trong 14 ngày), một chất ức chế mạnh CYP3A/P-gp, đã dẫn đến sự tăng gấp 2,9 lần AUCinf và 1,2 lần Cmax của ceritinib so với khi chỉ dùng ceritinib đơn độc. AUC ở trạng thái ổn định của ceritinib ở liều giảm sau khi dùng đồng thời với ketoconazole 200 mg hai lần mỗi ngày trong 14 ngày được dự đoán bằng mô phỏng là tương tự như AUC ở trạng thái ổn định của ceritinib đơn độc. Tránh sử dụng đồng thời các chất ức chế mạnh CYP3A trong quá trình điều trị bằng Spexib. Nếu không thể tránh sử dụng đồng thời với các chất ức chế CYP3A mạnh (bao gồm nhưng không giới hạn ở ritonavir, saquinavir, telithromycin, ketoconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole và nefazodone), hãy giảm liều ceritinib xuống khoảng một phần ba, làm tròn đến bội số gần nhất của liều 150 mg. Sau khi ngừng sử dụng chất ức chế CYP3A mạnh, hãy tiếp tục dùng liều ceritinib như trước khi bắt đầu sử dụng chất ức chế CYP3A mạnh đó.

Dựa trên dữ liệu trong ống nghiệm, ceritinib là chất nền của chất vận chuyển đẩy ra P-glycoprotein (P-gp). Nếu ceritinib được dùng cùng với các thuốc ức chế P-gp, nồng độ ceritinib trong cơ thể có thể tăng lên. Cần thận trọng khi sử dụng đồng thời các chất ức chế P-gp và theo dõi chặt chẽ các phản ứng có hại.

Ở những người khỏe mạnh, việc dùng đồng thời một liều ceritinib 750 mg khi đói với rifampicin (600 mg mỗi ngày trong 14 ngày), một chất cảm ứng mạnh CYP3A/P-gp, đã dẫn đến giảm 70% và 44% nồng độ AUCinf và Cmax của ceritinib, tương ứng, so với khi chỉ dùng ceritinib đơn độc. Việc dùng đồng thời ceritinib với các chất cảm ứng mạnh CYP3A/P-gp làm giảm nồng độ ceritinib trong huyết tương. Nên tránh sử dụng đồng thời các chất cảm ứng mạnh CYP3A; điều này bao gồm, nhưng không giới hạn ở, carbamazepine, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampicin và cây Hypericum perforatum (St. John’s Wort). Cần thận trọng khi sử dụng đồng thời các chất cảm ứng P-gp.

Ceritinib thể hiện tính tan phụ thuộc vào pH và trở nên khó tan hơn khi pH tăng trong điều kiện in vitro. Các chất làm giảm axit (ví dụ: thuốc ức chế bơm proton, thuốc đối kháng thụ thể H2, thuốc kháng axit) có thể làm thay đổi tính tan của ceritinib và làm giảm sinh khả dụng của thuốc. Việc dùng đồng thời một liều ceritinib 750 mg khi đói với thuốc ức chế bơm proton (esomeprazole) 40 mg mỗi ngày trong 6 ngày ở những người khỏe mạnh, nhịn ăn đã làm giảm AUC của ceritinib xuống 76% và Cmax xuống 79%. Nghiên cứu tương tác thuốc được thiết kế để quan sát tác động của thuốc ức chế bơm proton trong trường hợp xấu nhất, nhưng trong sử dụng lâm sàng, tác động của thuốc ức chế bơm proton lên nồng độ ceritinib dường như ít rõ rệt hơn. Một nghiên cứu chuyên biệt để đánh giá tác động của các chất làm giảm axit dạ dày lên sinh khả dụng của ceritinib ở trạng thái ổn định chưa được thực hiện. Cần thận trọng khi sử dụng đồng thời thuốc ức chế bơm proton, vì nồng độ ceritinib có thể bị giảm. Hiện chưa có dữ liệu về việc sử dụng đồng thời thuốc ức chế H2 hoặc thuốc kháng axit. Tuy nhiên, nguy cơ giảm sinh khả dụng của ceritinib có ý nghĩa lâm sàng có thể thấp hơn khi sử dụng đồng thời thuốc ức chế H2 nếu chúng được dùng 10 giờ trước hoặc 2 giờ sau liều ceritinib, và với thuốc kháng axit nếu chúng được dùng 2 giờ trước hoặc 2 giờ sau liều ceritinib.

Ceritinib được phân loại trong cơ thể sống là chất ức chế CYP3A4 mạnh và có khả năng tương tác với các thuốc được chuyển hóa bởi CYP3A, có thể dẫn đến tăng nồng độ thuốc còn lại trong huyết thanh. Việc dùng đồng thời một liều duy nhất midazolam (một chất nền CYP3A nhạy cảm) sau 3 tuần dùng ceritinib ở bệnh nhân (750 mg mỗi ngày khi đói) làm tăng AUCinf của midazolam (khoảng tin cậy 90%) lên 5,4 lần (4,6, 6,3) so với chỉ dùng midazolam đơn độc. Nên tránh dùng đồng thời ceritinib với các chất nền chủ yếu được chuyển hóa bởi CYP3A hoặc các chất nền CYP3A được biết là có chỉ số điều trị hẹp (ví dụ: alfuzosin, amiodarone, cisapride, ciclosporin, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quetiapine, quinidine, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolam, tacrolimus, alfentanil và sirolimus) và nên sử dụng các thuốc thay thế ít nhạy cảm hơn với sự ức chế CYP3A4 nếu có thể. Nếu không thể tránh khỏi, cần xem xét giảm liều đối với các thuốc dùng đồng thời là chất nền CYP3A có chỉ số điều trị hẹp.

Ceritinib được phân loại trong cơ thể là chất ức chế CYP2C9 yếu. Việc dùng đồng thời một liều warfarin (chất nền CYP2C9) sau 3 tuần dùng ceritinib ở bệnh nhân (750 mg mỗi ngày khi đói) làm tăng AUCinf của S-warfarin (khoảng tin cậy 90%) lên 54% (36%, 75%) so với chỉ dùng warfarin đơn độc. Nên tránh dùng đồng thời ceritinib với các chất nền chủ yếu được chuyển hóa bởi CYP2C9 hoặc các chất nền CYP2C9 được biết là có chỉ số điều trị hẹp (ví dụ: phenytoin và warfarin). Nếu không thể tránh khỏi, nên xem xét giảm liều đối với các thuốc dùng đồng thời là chất nền CYP2C9 có chỉ số điều trị hẹp. Có thể xem xét tăng tần suất theo dõi tỷ lệ chuẩn hóa quốc tế (INR) nếu không thể tránh khỏi việc dùng đồng thời với warfarin.

Tác dụng phụ khi dùng thuốc Spexib

Các tác dụng phụ thường gặp khi dùng thuốc Spexib bao gồm:

• tiêu chảy,
• buồn nôn,
• nôn mửa,
• đau bụng,
• táo bón,
• mệt mỏi,
• giảm cảm giác thèm ăn,
• phát ban,
• giảm hemoglobin,
• tăng men gan,
• tăng creatinin máu,
• tê bì và ngứa ran,
• yếu cơ,
• các vấn đề về thị lực và
• nhịp tim chậm,
• đau ngực không do tim,
• đau lưng,
• đau ở các chi,
• đau cơ xương khớp,
• ngứa,
• sốt,
• giảm cân,
• ho,
• đau đầu,
• chóng mặt,
• rối loạn nhịp tim và
• viêm màng ngoài tim.

Đánh giá chung

Thuốc Spexib đã được chứng minh hiệu quả trên lâm sàng trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ có đột biến gen anaplastic lymphoma kinase (ALK) dương tính.

Điểm ưu việt của sản phẩm là đáp ứng thuốc tốt, thời gian kháng thuốc được kéo dài.

Tuy nhiên, chi phí cao đang là rào cản với nhiều bệnh nhân sử dụng sản phẩm.