Rapamune 1mg Sirolimus – thuốc điều trị u cơ trơn mạch bạch huyết

Thuốc Rapamune (Sirolimus) được chỉ định để phòng ngừa thải ghép nội tạng ở bệnh nhân từ 13 tuổi trở lên được ghép thận. Ở những bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch thấp đến trung bình, khuyến cáo nên sử dụng sirolimus ban đầu trong phác đồ kết hợp với cyclosporine và corticosteroid; nên ngừng sử dụng cyclosporine từ hai đến bốn tháng sau khi ghép tạng. Ở những bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch cao (được định nghĩa là người nhận da đen và/hoặc người nhận ghép thận nhiều lần đã mất mảnh ghép trước đó vì lý do miễn dịch và/hoặc bệnh nhân có kháng thể phản ứng với bảng kháng nguyên cao [PRA; mức PRA đỉnh > 80%]), khuyến cáo nên sử dụng sirolimus kết hợp với cyclosporine và corticosteroid trong năm đầu tiên sau khi ghép tạng.8

Thuốc này cũng được sử dụng để điều trị bệnh u cơ trơn mạch bạch huyết.

Tại Hoa Kỳ, sirolimus gắn albumin dùng đường tĩnh mạch được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành mắc bệnh u tế bào biểu mô quanh mạch máu ác tính (PEComa) tiến triển tại chỗ không thể phẫu thuật hoặc di căn.

Hoạt chất Sirolimus

Sirolimus là một loại thuốc ức chế miễn dịch có tác dụng kháng nấm và chống khối u. Trong các mô hình động vật, sirolimus kéo dài thời gian sống của mô ghép sau nhiều ca ghép tạng khác nhau và đảo ngược tình trạng thải ghép cấp tính đối với tim và thận ghép ở chuột. Khi dùng đường uống với liều 2 mg/ngày và 5 mg/ngày, sirolimus làm giảm đáng kể tỷ lệ thải ghép tạng ở bệnh nhân ghép thận có nguy cơ miễn dịch thấp đến trung bình sau sáu tháng ghép tạng so với azathioprine hoặc giả dược. Trong một số nghiên cứu, tác dụng ức chế miễn dịch của sirolimus kéo dài đến sáu tháng sau khi ngừng điều trị: tác dụng dung nạp này đặc hiệu với kháng nguyên dị loại.8 Sirolimus ức chế mạnh mẽ sự tăng sinh tế bào T, tế bào B và sản xuất kháng thể do kháng nguyên gây ra.

Sirolimus hoạt động bằng cách ức chế sự hoạt hóa và tăng sinh tế bào lympho T được kích thích bởi các kháng nguyên và cytokine như interleukin (IL)-2, IL-4 và IL-15. Trong các tế bào đích, sirolimus liên kết với thụ thể tế bào chất FK506-binding protein-12 (FKBP12), một immunophilin, để tạo thành một phức hợp ức chế miễn dịch. Phức hợp FKBP12-sirolimus liên kết với và ức chế sự hoạt hóa của mục tiêu rapamycin ở động vật có vú (mTOR), là một loại protein kinase đặc hiệu serine/threonine điều chỉnh sự phát triển, tăng sinh, sống sót, di chuyển và tạo mạch máu của tế bào. mTOR điều chỉnh các con đường tín hiệu hạ nguồn liên quan đến sự sống sót của tế bào, chẳng hạn như con đường tín hiệu phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K)/Akt. Ức chế mTOR dẫn đến sự ức chế sự tăng sinh tế bào T do cytokine điều khiển, do đó sự chuyển tiếp từ pha G1 sang pha S của chu kỳ tế bào bị ức chế. Sirolimus cũng ức chế sản xuất kháng thể. Trong ống nghiệm, sirolimus và các chất ức chế mTOR khác ức chế sản xuất một số yếu tố tăng trưởng có thể ảnh hưởng đến tạo mạch máu, tăng sinh nguyên bào sợi và tính thấm thành mạch.

Bệnh u cơ trơn mạch bạch huyết là một rối loạn chủ yếu ảnh hưởng đến phổi. Bệnh được đặc trưng bởi sự thâm nhiễm mô phổi, tăng sinh cơ trơn phế nang không kiểm soát và phá hủy nang của nhu mô. Mặc dù không thường xuyên, nó xuất hiện như một biến chứng phổi có triệu chứng trong hội chứng xơ cứng củ (TSC), một rối loạn di truyền do đột biến gen TSC gây ra. Mất chức năng gen TSC dẫn đến sự hoạt hóa bất thường của con đường tín hiệu mTOR, dẫn đến sự tăng sinh tế bào và giải phóng các yếu tố tăng trưởng tạo mạch bạch huyết. Sirolimus ức chế con đường mTOR được hoạt hóa và sự tăng sinh tế bào cơ trơn phế nang.

Liều dùng, cách sử dụng thuốc Rapamune

Phòng ngừa thải ghép nội tạng

Liệu pháp ban đầu (2 đến 3 tháng sau ghép tạng)

• Liều dùng thông thường là liều tấn công 6 mg uống một lần, dùng càng sớm càng tốt sau khi ghép tạng, tiếp theo là 2 mg mỗi ngày một lần cho đến khi có kết quả theo dõi điều trị thuốc. Sau đó, liều lượng nên được cá thể hóa để đạt nồng độ đáy trong máu toàn phần từ 4 đến 12 ng/mL (phương pháp sắc ký). Liệu pháp nên được tối ưu hóa bằng phác đồ giảm dần steroid và ciclosporin dạng nhũ tương. Phạm vi nồng độ đáy ciclosporin được đề xuất trong 2-3 tháng đầu sau ghép tạng là 150-400 ng/mL (phương pháp xét nghiệm đơn dòng hoặc kỹ thuật tương đương).
• Để giảm thiểu sự biến đổi, sirolimus nên được uống cùng thời điểm với ciclosporin, 4 giờ sau liều ciclosporin, và luôn luôn uống cùng hoặc không cùng thức ăn.

Liệu pháp duy trì

• Nên giảm dần liều ciclosporin trong vòng 4 đến 8 tuần, và điều chỉnh liều sirolimus để đạt nồng độ đáy trong máu toàn phần từ 12 đến 20 ng/mL (phương pháp định lượng bằng sắc ký). Nên dùng sirolimus cùng với corticosteroid. Ở những bệnh nhân không thể hoặc không thành công trong việc ngừng ciclosporin, không nên duy trì kết hợp ciclosporin và sirolimus quá 3 tháng sau khi ghép tạng. Ở những bệnh nhân này, khi thích hợp về mặt lâm sàng, nên ngừng dùng sirolimus và áp dụng phác đồ ức chế miễn dịch thay thế.

Bệnh nhân mắc bệnh u mạch bạch huyết cơ trơn rải rác (S-LAM)

Việc điều trị nên được bắt đầu và duy trì dưới sự hướng dẫn của bác sĩ chuyên khoa có trình độ phù hợp.

Đối với bệnh nhân mắc S-LAM, liều khởi đầu nên là 2 mg/ngày. Nồng độ đáy sirolimus trong máu toàn phần nên được đo sau 10 đến 20 ngày, với việc điều chỉnh liều để duy trì nồng độ từ 5 đến 15 ng/mL.

Ở hầu hết bệnh nhân, việc điều chỉnh liều có thể dựa trên tỷ lệ đơn giản: liều thuốc mới = liều hiện tại x (nồng độ mục tiêu/nồng độ hiện tại). Việc điều chỉnh liều thuốc thường xuyên dựa trên nồng độ sirolimus không ổn định có thể dẫn đến quá liều hoặc thiếu liều vì sirolimus có thời gian bán thải dài. Sau khi điều chỉnh liều duy trì, bệnh nhân nên tiếp tục dùng liều duy trì mới trong ít nhất 7 đến 14 ngày trước khi điều chỉnh liều thêm với việc theo dõi nồng độ. Sau khi đạt được liều ổn định, việc theo dõi nồng độ thuốc trong máu nên được thực hiện ít nhất 3 tháng một lần.

Hiện chưa có dữ liệu từ các nghiên cứu có đối chứng về điều trị S-LAM kéo dài hơn một năm, do đó cần đánh giá lại hiệu quả của việc điều trị khi sử dụng lâu dài.

Chống chỉ định thuốc

Mẫn cảm với hoạt chất hoặc với bất kỳ tá dược nào của thuốc.

Thận trọng khi sử dụng thuốc Rapamune

Thuốc này chưa được nghiên cứu đầy đủ ở bệnh nhân ghép thận có nguy cơ miễn dịch cao, do đó không khuyến cáo sử dụng ở nhóm bệnh nhân này.

Phối hợp thuốc ức chế miễn dịch (Chỉ dành cho bệnh nhân ghép thận)

• Sirolimus đã được sử dụng đồng thời với các thuốc sau trong các nghiên cứu lâm sàng: tacrolimus, ciclosporin, azathioprine, mycophenolate mofetil, corticosteroid và kháng thể gây độc tế bào. Việc sử dụng sirolimus kết hợp với các thuốc ức chế miễn dịch khác chưa được nghiên cứu rộng rãi.
• Cần theo dõi chức năng thận trong quá trình sử dụng đồng thời sirolimus và ciclosporin. Cần xem xét điều chỉnh phác đồ ức chế miễn dịch phù hợp ở những bệnh nhân có nồng độ creatinine huyết thanh cao. Cần thận trọng khi sử dụng đồng thời các thuốc khác được biết là có tác hại đến chức năng thận.
• Bệnh nhân được điều trị bằng ciclosporin và sirolimus trong hơn 3 tháng có nồng độ creatinine huyết thanh cao hơn và tốc độ lọc cầu thận tính toán thấp hơn so với bệnh nhân được điều trị bằng ciclosporin và giả dược hoặc nhóm đối chứng azathioprine. Những bệnh nhân cai thuốc ciclosporin thành công có nồng độ creatinine huyết thanh thấp hơn và tốc độ lọc cầu thận tính toán cao hơn, cũng như tỷ lệ mắc bệnh ác tính thấp hơn, so với những bệnh nhân tiếp tục dùng ciclosporin. Không nên tiếp tục dùng đồng thời ciclosporin và sirolimus như liệu pháp duy trì.

Phối hợp thuốc ức chế HMG-CoA reductase

• Trong các nghiên cứu lâm sàng, việc sử dụng đồng thời sirolimus và thuốc ức chế HMG-CoA reductase và/hoặc fibrate được dung nạp tốt. Trong quá trình điều trị bằng sirolimus có hoặc không kèm CsA, bệnh nhân cần được theo dõi tình trạng tăng lipid máu, và bệnh nhân dùng thuốc ức chế HMG-CoA reductase và/hoặc fibrate cần được theo dõi nguy cơ phát triển tiêu cơ vân và các phản ứng phụ khác, như được mô tả trong Tóm tắt Đặc tính Sản phẩm tương ứng của các thuốc này.

Phối hợp với các isozyme Cytochrome P450 và P-glycoprotein

• Việc dùng đồng thời sirolimus với các chất ức chế mạnh CYP3A4 và/hoặc bơm vận chuyển đa thuốc P-glycoprotein (P-gp) (như ketoconazole, voriconazole, itraconazole, telithromycin hoặc clarithromycin) có thể làm tăng nồng độ sirolimus trong máu và không được khuyến cáo.
• Không khuyến cáo dùng đồng thời với các chất cảm ứng mạnh CYP3A4 và/hoặc P-gp (như rifampin, rifabutin).
• Nếu không thể tránh dùng đồng thời các chất cảm ứng hoặc chất ức chế CYP3A4 và/hoặc P-gp, nên theo dõi nồng độ đáy sirolimus trong máu toàn phần và tình trạng lâm sàng của bệnh nhân trong khi dùng đồng thời với sirolimus và sau khi ngừng thuốc. Có thể cần điều chỉnh liều sirolimus.

Phù mạch

• Việc sử dụng đồng thời sirolimus và thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE) đã dẫn đến các phản ứng kiểu phù mạch thần kinh. Nồng độ sirolimus tăng cao, ví dụ do tương tác với các chất ức chế CYP3A4 mạnh (có hoặc không có thuốc ức chế ACE dùng đồng thời), cũng có thể làm tăng nguy cơ phù mạch. Trong một số trường hợp, phù mạch đã giảm khi ngừng hoặc giảm liều sirolimus.
• Tỷ lệ thải ghép cấp tính được xác nhận bằng sinh thiết (BCAR) ở bệnh nhân ghép thận đã được ghi nhận tăng lên khi sử dụng đồng thời sirolimus với thuốc ức chế ACE. Bệnh nhân đang dùng sirolimus cần được theo dõi chặt chẽ nếu dùng đồng thời thuốc ức chế ACE.

Suy giảm miễn dịch có thể dẫn đến tăng nguy cơ nhiễm trùng và phát triển u lympho cũng như các bệnh ác tính khác, đặc biệt là ung thư da. Như thường lệ đối với bệnh nhân có nguy cơ cao mắc ung thư da, cần hạn chế tiếp xúc với ánh nắng mặt trời và tia cực tím (UV) bằng cách mặc quần áo bảo hộ và sử dụng kem chống nắng có chỉ số chống nắng cao.

Ức chế quá mức hệ miễn dịch cũng có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng, bao gồm nhiễm trùng cơ hội (vi khuẩn, nấm, virus và ký sinh trùng), nhiễm trùng gây tử vong và nhiễm trùng huyết. Khuyến cáo điều trị dự phòng nhiễm Cytomegalovirus (CMV) trong 3 tháng sau khi ghép thận, đặc biệt đối với những bệnh nhân có nguy cơ mắc bệnh CMV cao.

Ở những bệnh nhân suy gan, khuyến cáo theo dõi chặt chẽ nồng độ đáy sirolimus trong máu toàn phần. Ở những bệnh nhân suy gan nặng, khuyến cáo giảm liều duy trì xuống một nửa dựa trên sự giảm độ thanh thải. Vì thời gian bán thải kéo dài ở những bệnh nhân này, cần theo dõi điều trị thuốc sau liều khởi đầu hoặc thay đổi liều trong thời gian dài cho đến khi đạt được nồng độ ổn định.

Sử dụng thuốc Rapamune với phụ nữ đang mang thai

Không có hoặc có rất ít dữ liệu về việc sử dụng sirolimus ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính sinh sản. Nguy cơ tiềm ẩn đối với con người chưa được biết rõ. Không nên sử dụng thuốc này trong thời kỳ mang thai trừ khi thực sự cần thiết. Phải sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt thời gian điều trị bằng sirolimus và trong 12 tuần sau khi ngừng thuốc.

Sau khi dùng sirolimus được đánh dấu phóng xạ, chất phóng xạ được bài tiết vào sữa của chuột đang cho con bú. Chưa rõ liệu sirolimus có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Do nguy cơ phản ứng bất lợi ở trẻ sơ sinh bú mẹ từ sirolimus, nên ngừng cho con bú trong thời gian điều trị bằng thuốc này.

Tương tác thuốc quan trọng

Sirolimus được chuyển hóa mạnh mẽ bởi isozyme CYP3A4 trong thành ruột và gan. Sirolimus cũng là chất nền cho bơm đẩy thuốc đa kháng, P-glycoprotein (P-gp) nằm ở ruột non. Do đó, sự hấp thu và thải trừ sirolimus sau đó có thể bị ảnh hưởng bởi các chất tác động lên các protein này. Các chất ức chế CYP3A4 (như ketoconazole, voriconazole, itraconazole, telithromycin hoặc clarithromycin) làm giảm quá trình chuyển hóa sirolimus và làm tăng nồng độ sirolimus trong máu. Các chất cảm ứng CYP3A4 (như rifampin hoặc rifabutin) làm tăng quá trình chuyển hóa sirolimus và làm giảm nồng độ sirolimus trong máu. Không khuyến cáo dùng đồng thời sirolimus với các chất ức chế mạnh CYP3A4 hoặc các chất cảm ứng CYP3A4.

Việc dùng nhiều liều rifampicin làm giảm nồng độ sirolimus trong máu toàn phần sau khi dùng một liều duy nhất 10 mg dung dịch uống thuốc này. Rifampicin làm tăng độ thanh thải của sirolimus lên khoảng 5,5 lần và làm giảm AUC và Cmax lần lượt khoảng 82% và 71%. Không khuyến cáo dùng đồng thời sirolimus và rifampicin.

Việc dùng nhiều liều ketoconazole ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ và mức độ hấp thu cũng như sự phơi nhiễm sirolimus từ dung dịch uống thuốc này, được phản ánh qua sự gia tăng Cmax, tmax và AUC của sirolimus lần lượt là 4,4 lần, 1,4 lần và 10,9 lần. Không khuyến cáo dùng đồng thời sirolimus và ketoconazole.

Việc dùng đồng thời sirolimus (liều đơn 2 mg) với voriconazole đường uống nhiều liều (400 mg mỗi 12 giờ trong 1 ngày, sau đó 100 mg mỗi 12 giờ trong 8 ngày) ở người khỏe mạnh đã được báo cáo là làm tăng Cmax và AUC của sirolimus trung bình lần lượt là 7 lần và 11 lần. Không khuyến cáo dùng đồng thời sirolimus và voriconazole.

Việc dùng đồng thời 10 mg dung dịch uống thuốc này và 120 mg diltiazem đường uống đã ảnh hưởng đáng kể đến sinh khả dụng của sirolimus. Cmax, tmax và AUC của sirolimus tăng lần lượt 1,4 lần, 1,3 lần và 1,6 lần. Sirolimus không ảnh hưởng đến dược động học của diltiazem hoặc các chất chuyển hóa của nó là desacetyldiltiazem và desmethyldiltiazem. Nếu dùng diltiazem, cần theo dõi nồng độ sirolimus trong máu và có thể cần điều chỉnh liều lượng.

Việc dùng nhiều liều verapamil và dung dịch uống sirolimus đã ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ và mức độ hấp thu của cả hai thuốc. Nồng độ Cmax, tmax và AUC của sirolimus trong máu toàn phần tăng lần lượt 2,3 lần, 1,1 lần và 2,2 lần. Nồng độ Cmax và AUC của verapamil trong huyết tương đều tăng 1,5 lần, và tmax giảm 24%. Cần theo dõi nồng độ sirolimus và xem xét giảm liều thích hợp của cả hai thuốc.

Việc dùng nhiều liều erythromycin và dung dịch uống sirolimus đã làm tăng đáng kể tốc độ và mức độ hấp thu của cả hai thuốc. Nồng độ Cmax, tmax và AUC của sirolimus trong máu toàn phần tăng lần lượt 4,4 lần, 1,4 lần và 4,2 lần. Nồng độ Cmax, tmax và AUC của erythromycin base trong huyết tương tăng lần lượt 1,6 lần, 1,3 lần và 1,7 lần. Cần theo dõi nồng độ sirolimus và xem xét giảm liều thích hợp của cả hai thuốc.

Tốc độ và mức độ hấp thu sirolimus tăng đáng kể khi dùng cùng với ciclosporin A (CsA). Sirolimus dùng đồng thời (5 mg), và sau 2 giờ (5 mg) và 4 giờ (10 mg) sau khi dùng CsA (300 mg), làm tăng AUC của sirolimus lần lượt khoảng 183%, 141% và 80%. Tác dụng của CsA cũng được phản ánh qua sự tăng Cmax và tmax của sirolimus. Khi dùng 2 giờ trước khi dùng CsA, Cmax và AUC của sirolimus không bị ảnh hưởng. Sirolimus liều đơn không ảnh hưởng đến dược động học của ciclosporin (dạng vi nhũ tương) ở người tình nguyện khỏe mạnh khi dùng đồng thời hoặc cách nhau 4 giờ. Khuyến cáo nên dùng sirolimus 4 giờ sau khi dùng ciclosporin (dạng vi nhũ tương).

Đã có báo cáo về việc tăng nồng độ sirolimus trong máu khi sử dụng đồng thời với cannabidiol. Việc dùng đồng thời cannabidiol với một chất ức chế mTOR khác được dùng đường uống trong một nghiên cứu trên người tình nguyện khỏe mạnh đã dẫn đến sự gia tăng mức độ phơi nhiễm với chất ức chế mTOR khoảng 2,5 lần đối với cả Cmax và AUC, do cannabidiol ức chế sự vận chuyển P-gp ra khỏi ruột. Cần thận trọng khi dùng đồng thời cannabidiol và thuốc này, theo dõi chặt chẽ các tác dụng phụ. Theo dõi nồng độ sirolimus trong máu và điều chỉnh liều lượng khi cần thiết.

Tác dụng phụ khi dùng thuốc Rapamune

Các tác dụng phụ rất thường gặp ( tỉ lệ > 1/10)

• Viêm phổi; Nhiễm nấm; Nhiễm virus; Nhiễm khuẩn; Nhiễm herpes simplex; Nhiễm trùng đường tiết niệu
• Giảm tiểu cầu; Thiếu máu; Giảm bạch cầu
• Hạ kali máu; Hạ phosphat máu; Tăng lipid máu (bao gồm tăng cholesterol máu); Tăng đường huyết; Tăng triglyceride máu; Đái tháo đường
• Đau đầu
• Nhịp tim nhanh
• Tăng huyết áp; U bạch huyết
• Đau bụng; Táo bón; Tiêu chảy; Buồn nôn
• Kết quả xét nghiệm chức năng gan bất thường (bao gồm tăng men alanine aminotransferase và aspartate aminotransferase).
• Phát ban; Mụn trứng cá
• Đau khớp
• Protein niệu
• Rối loạn kinh nguyệt (bao gồm vô kinh và rong kinh)
• Phù nề; Phù nề ngoại biên; Sốt; Đau; Khả năng lành vết thương kém
• Nồng độ lactate dehydrogenase trong máu tăng; nồng độ creatinine trong máu tăng.

Tác dụng phụ thường gặp ( tỉ lệ > 1/100 đến 1/10)

• Nhiễm trùng huyết; Viêm thận bể thận; Nhiễm virus Cytomegalovirus; Bệnh zona do virus Varicella zoster gây ra.
• Ung thư da không phải u hắc tố
• Hội chứng tan máu urê huyết; Giảm bạch cầu trung tính
• Quá mẫn (bao gồm phù mạch, phản ứng phản vệ và phản ứng giống phản vệ)
• Tràn dịch màng ngoài tim
• Huyết khối tĩnh mạch (bao gồm huyết khối tĩnh mạch sâu)
• Thuyên tắc phổi; Viêm phổi; Tràn dịch màng phổi; Chảy máu cam
• Viêm tụy; Viêm miệng; Cổ trướng
• Hoại tử xương
• U nang buồng trứng.