Divalproex sodium 500mg – thuốc điều trị bệnh rối loạn lưỡng cực, đau nửa đầu

Chỉ định thuốc

Chứng hưng cảm

• Divalproex sodium DR là một loại valproate và được chỉ định để điều trị các cơn hưng cảm cấp tính hoặc hỗn hợp liên quan đến rối loạn lưỡng cực, có hoặc không có các triệu chứng loạn thần. Cơn hưng cảm là một giai đoạn riêng biệt của tâm trạng hưng phấn, mở rộng hoặc dễ cáu gắt bất thường và kéo dài. Các triệu chứng điển hình của hưng cảm bao gồm nói nhanh, tăng động, giảm nhu cầu ngủ, suy nghĩ lan man, tự đại, phán đoán kém, hung hăng và có thể thù địch. Cơn hỗn hợp được đặc trưng bởi các tiêu chí của cơn hưng cảm kết hợp với các tiêu chí của cơn trầm cảm nặng (tâm trạng chán nản, mất hứng thú hoặc niềm vui trong hầu hết mọi hoạt động).
• Hiệu quả của valproate khi sử dụng lâu dài trong điều trị hưng cảm, tức là hơn 3 tuần, chưa được chứng minh trong các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng. Do đó, các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe lựa chọn sử dụng Divalproex sodium DR trong thời gian dài nên liên tục đánh giá lại lợi ích và rủi ro lâu dài của thuốc đối với từng bệnh nhân.

Bệnh động kinh

• Divalproex sodium DR được chỉ định dùng đơn trị liệu và điều trị bổ trợ trong điều trị bệnh nhân người lớn và bệnh nhi dưới 10 tuổi mắc các cơn động kinh cục bộ phức tạp xảy ra đơn độc hoặc kết hợp với các loại động kinh khác. Divalproex sodium DR cũng được chỉ định sử dụng đơn độc và điều trị bổ trợ trong điều trị các cơn động kinh vắng ý thức đơn giản và phức tạp ở người lớn và trẻ em từ 10 tuổi trở lên, và điều trị bổ trợ ở người lớn và trẻ em từ 10 tuổi trở lên mắc nhiều loại động kinh bao gồm cả động kinh vắng ý thức.
• Động kinh vắng ý thức đơn giản được định nghĩa là tình trạng mờ nhạt tri giác hoặc mất ý thức rất ngắn kèm theo một số phóng điện động kinh toàn thân mà không có các dấu hiệu lâm sàng khác có thể phát hiện được. Hội chứng vắng mặt phức hợp là thuật ngữ được sử dụng khi có thêm các dấu hiệu khác.

Chứng đau nửa đầu

• Divalproex sodium DR được chỉ định để phòng ngừa đau nửa đầu. Không có bằng chứng cho thấy thuốc hữu ích trong điều trị cấp tính đau nửa đầu.

Liều dùng, cách sử dụng Divalproex sodium

Chứng hưng cảm

• Viên nén Divalproex sodium được dùng đường uống. Liều khởi đầu được khuyến cáo là 25 mg/kg/ngày, dùng một lần mỗi ngày. Nên tăng liều càng nhanh càng tốt để đạt được liều điều trị thấp nhất tạo ra hiệu quả lâm sàng mong muốn hoặc nồng độ trong huyết tương mong muốn. Trong một thử nghiệm lâm sàng có đối chứng giả dược về chứng hưng cảm cấp tính hoặc hỗn hợp, bệnh nhân được dùng thuốc đến khi đạt được đáp ứng lâm sàng với nồng độ đáy trong huyết tương từ 85 đến 125 mcg/mL. Liều tối đa được khuyến cáo là 60 mg/kg/ngày.

Với bệnh động kinh

Cơn động kinh cục bộ phức tạp: Dành cho người lớn và trẻ em từ 10 tuổi trở lên.

• Điều trị đơn độc (Điều trị ban đầu): Divalproex sodium chưa được nghiên cứu một cách có hệ thống như liệu pháp điều trị ban đầu. Bệnh nhân nên bắt đầu điều trị với liều 10 đến 15 mg/kg/ngày. Liều lượng nên được tăng thêm 5 đến 10 mg/kg/tuần để đạt được đáp ứng lâm sàng tối ưu. Thông thường, đáp ứng lâm sàng tối ưu đạt được ở liều hàng ngày dưới 60 mg/kg/ngày. Nếu không đạt được đáp ứng lâm sàng thỏa đáng, cần đo nồng độ trong huyết tương để xác định xem chúng có nằm trong phạm vi điều trị được chấp nhận thông thường (50 đến 100 mcg/mL) hay không. Không thể đưa ra khuyến cáo nào về tính an toàn của valproate khi sử dụng ở liều trên 60 mg/kg/ngày.
• Chuyển sang điều trị đơn độc: Bệnh nhân nên bắt đầu điều trị với liều 10 đến 15 mg/kg/ngày. Liều lượng nên được tăng thêm 5 đến 10 mg/kg/tuần để đạt được đáp ứng lâm sàng tối ưu. Thông thường, đáp ứng lâm sàng tối ưu đạt được ở liều hàng ngày dưới 60 mg/kg/ngày. Nếu không đạt được đáp ứng lâm sàng thỏa đáng, cần đo nồng độ trong huyết tương để xác định xem chúng có nằm trong phạm vi điều trị được chấp nhận thông thường (50 – 100 mcg/mL) hay không. Không có khuyến cáo nào về tính an toàn của valproate khi sử dụng ở liều trên 60 mg/kg/ngày.
• Liều lượng thuốc chống động kinh (AED) dùng đồng thời thường có thể giảm khoảng 25% mỗi 2 tuần. Việc giảm liều này có thể bắt đầu ngay khi bắt đầu điều trị bằng Divalproex sodium, hoặc trì hoãn từ 1 đến 2 tuần nếu có lo ngại rằng các cơn động kinh có thể xảy ra khi giảm liều. Tốc độ và thời gian ngừng thuốc AED dùng đồng thời có thể rất khác nhau, và bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ trong giai đoạn này để phát hiện sự gia tăng tần suất các cơn động kinh.

Liệu pháp bổ trợ

• Divalproex sodium có thể được thêm vào phác đồ điều trị của bệnh nhân với liều lượng từ 10 đến 15 mg/kg/ngày. Liều lượng có thể được tăng thêm từ 5 đến 10 mg/kg/tuần để đạt được đáp ứng lâm sàng tối ưu. Thông thường, đáp ứng lâm sàng tối ưu đạt được ở liều hàng ngày dưới 60 mg/kg/ngày. Nếu không đạt được đáp ứng lâm sàng thỏa đáng, cần đo nồng độ trong huyết tương để xác định xem chúng có nằm trong phạm vi điều trị được chấp nhận thông thường (50 đến 100 mcg/mL) hay không. Không có khuyến cáo nào về tính an toàn của valproate khi sử dụng ở liều trên 60 mg/kg/ngày.

Cơn động kinh vắng ý thức đơn giản và phức tạp

• Liều khởi đầu được khuyến cáo là 15 mg/kg/ngày, tăng dần mỗi tuần từ 5 đến 10 mg/kg/ngày cho đến khi cơn động kinh được kiểm soát hoặc tác dụng phụ ngăn cản việc tăng liều thêm. Liều tối đa được khuyến cáo là 60 mg/kg/ngày.

Không nên ngừng đột ngột thuốc chống động kinh ở những bệnh nhân đang dùng thuốc để ngăn ngừa các cơn động kinh nghiêm trọng, vì có nguy cơ cao gây ra tình trạng động kinh liên tục kèm theo thiếu oxy và đe dọa tính mạng.

Chứng đau nửa đầu

Divalproex sodium được chỉ định để phòng ngừa chứng đau nửa đầu ở người lớn.

Liều khởi đầu được khuyến cáo là 500 mg mỗi ngày một lần trong 1 tuần, sau đó tăng lên 1.000 mg mỗi ngày một lần. Mặc dù các liều khác ngoài 1.000 mg mỗi ngày một lần của Divalproex sodium chưa được đánh giá ở bệnh nhân bị đau nửa đầu, nhưng phạm vi liều hiệu quả của Divalproex sodium (viên nén giải phóng chậm divalproex natri) ở những bệnh nhân này là 500-1.000 mg/ngày. Cũng như các sản phẩm valproate khác, liều dùng của Divalproex sodium nên được cá nhân hóa và có thể cần điều chỉnh liều.

Chống chỉ định thuốc

• Phụ nữ mang thai.

• Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản dưới 55 tuổi, trừ khi hai chuyên gia độc lập xem xét và xác nhận rằng không có phương pháp điều trị hiệu quả hoặc dung nạp được nào khác và các điều kiện của chương trình phòng ngừa mang thai được đáp ứng.

• Mẫn cảm với valproate semisodium hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.

• Bệnh gan hoạt động, hoặc tiền sử cá nhân hoặc gia đình bị rối loạn chức năng gan nặng, đặc biệt là do thuốc.

• Bệnh nhân mắc các rối loạn chu trình urê đã biết.

• Bệnh porphyria.

• Bệnh nhân được biết là mắc các rối loạn ty thể do đột biến trong gen nhân mã hóa enzyme ty thể polymerase γ (POLG), ví dụ như… Hội chứng Alpers-Huttenlocher, và ở trẻ em dưới hai tuổi nghi ngờ mắc rối loạn liên quan đến POLG.

• Bệnh nhân bị thiếu hụt carnitine nguyên phát toàn thân chưa được điều trị.

Thận trọng khi sử dụng Divalproex sodium

Tổn thương gan nặng, bao gồm suy gan đôi khi dẫn đến tử vong, rất hiếm khi được báo cáo. Kinh nghiệm trong điều trị động kinh cho thấy những bệnh nhân có nguy cơ cao nhất là trẻ sơ sinh và đặc biệt là trẻ nhỏ dưới 3 tuổi và những trẻ mắc chứng rối loạn co giật nặng, bệnh lý não hữu cơ và/hoặc rối loạn chuyển hóa bẩm sinh bao gồm rối loạn ty thể như thiếu carnitine, rối loạn chu trình urê, đột biến POLG hoặc bệnh thoái hóa liên quan đến chậm phát triển trí tuệ. Sau 3 tuổi, tỷ lệ mắc bệnh giảm đáng kể và giảm dần theo tuổi. Nên tránh sử dụng đồng thời salicylat ở trẻ em dưới 3 tuổi do nguy cơ gây độc cho gan. Ngoài ra, không nên sử dụng salicylat ở trẻ em dưới 16 tuổi. Trong hầu hết các trường hợp, tổn thương gan như vậy xảy ra trong 6 tháng đầu điều trị, giai đoạn nguy cơ cao nhất là từ 2 đến 12 tuần.

Cần đo chức năng gan trước khi điều trị và sau đó theo dõi định kỳ trong 6 tháng đầu điều trị, đặc biệt đối với bệnh nhân có nguy cơ và những người có tiền sử bệnh gan. Khi có thay đổi về các thuốc dùng đồng thời (tăng liều hoặc bổ sung thuốc) được biết là có ảnh hưởng đến gan, cần bắt đầu lại việc theo dõi chức năng gan một cách thích hợp. Trong số các xét nghiệm thông thường, các xét nghiệm phản ánh quá trình tổng hợp protein, đặc biệt là tốc độ prothrombin, là quan trọng nhất. Xác nhận tốc độ prothrombin thấp bất thường, đặc biệt là khi kết hợp với các bất thường sinh học khác (giảm đáng kể fibrinogen và các yếu tố đông máu; tăng nồng độ bilirubin và tăng men gan) đòi hỏi phải ngừng điều trị.

Valproate có thể gây ra hoặc làm trầm trọng thêm các triệu chứng lâm sàng của các bệnh lý ty thể tiềm ẩn do đột biến DNA ty thể cũng như gen POLG mã hóa trong nhân tế bào. Đặc biệt, suy gan cấp tính do valproate và tử vong liên quan đến gan đã được báo cáo với tỷ lệ cao hơn ở bệnh nhân mắc hội chứng rối loạn chuyển hóa thần kinh di truyền do đột biến gen mã hóa enzyme polymerase γ (POLG) của ty thể, ví dụ như hội chứng Alpers-Huttenlocher. Nên nghi ngờ các rối loạn liên quan đến POLG ở những bệnh nhân có tiền sử gia đình hoặc các triệu chứng gợi ý rối loạn liên quan đến POLG, bao gồm nhưng không giới hạn ở bệnh não không rõ nguyên nhân, động kinh kháng thuốc (cục bộ, giật cơ), trạng thái động kinh khi nhập viện, chậm phát triển, thoái hóa tâm thần vận động, bệnh thần kinh cảm giác vận động sợi trục, bệnh cơ, mất điều hòa tiểu não, liệt mắt hoặc chứng đau nửa đầu phức tạp kèm theo hào quang vùng chẩm. Xét nghiệm đột biến gen POLG nên được thực hiện theo thực hành lâm sàng hiện hành để đánh giá chẩn đoán các rối loạn này.

Khi nghi ngờ thiếu hụt enzym trong chu trình urê, cần thực hiện các xét nghiệm chuyển hóa trước khi điều trị do nguy cơ tăng amoni máu khi dùng valproate.

Việc sử dụng valproate có thể gây ra hoặc làm trầm trọng thêm tình trạng giảm carnitin máu, dẫn đến tăng amoni máu (có thể dẫn đến bệnh não do tăng amoni máu). Các triệu chứng khác như nhiễm độc gan, hạ đường huyết không kèm tăng thể ceton, bệnh cơ bao gồm bệnh cơ tim, tiêu cơ vân, hội chứng Fanconi đã được quan sát thấy, chủ yếu ở những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ giảm carnitin máu hoặc đã bị giảm carnitin máu từ trước. Những bệnh nhân có nguy cơ cao bị thiếu hụt carnitine có triệu chứng khi điều trị bằng valproate bao gồm bệnh nhân mắc các rối loạn chuyển hóa, trong đó có các rối loạn ty thể liên quan đến carnitine, thiếu hụt carnitine trong chế độ dinh dưỡng, bệnh nhân dưới 10 tuổi, sử dụng đồng thời các thuốc liên hợp pivalate hoặc các thuốc chống động kinh khác. Bệnh nhân cần được cảnh báo phải báo cáo ngay lập tức bất kỳ dấu hiệu tăng amoni máu nào như mất điều hòa vận động, suy giảm ý thức, nôn mửa. Nên xem xét bổ sung carnitine khi quan sát thấy các triệu chứng thiếu hụt carnitine.

Viêm tụy, có thể nghiêm trọng và dẫn đến tử vong, rất hiếm khi được báo cáo. Bệnh nhân bị buồn nôn, nôn hoặc đau bụng cấp tính cần được thăm khám y tế ngay lập tức (bao gồm cả đo nồng độ amylase trong huyết thanh). Trẻ nhỏ có nguy cơ đặc biệt cao; nguy cơ này giảm dần theo tuổi. Suy gan kèm viêm tụy làm tăng nguy cơ tử vong. Trong trường hợp viêm tụy, cần ngừng sử dụng valproate.

Tất cả bệnh nhân nam và/hoặc người chăm sóc cần được thông báo về nguy cơ tiềm ẩn đối với trẻ em sinh ra từ nam giới được điều trị bằng valproate trong 3 tháng trước khi thụ thai, về nguy cơ vô sinh ở nam giới và về dữ liệu hiện có cho thấy độc tính đối với tinh hoàn ở động vật tiếp xúc với valproate và sự liên quan lâm sàng không chắc chắn.Một nghiên cứu quan sát hồi cứu cho thấy nguy cơ rối loạn phát triển thần kinh (NDD) tăng lên ở trẻ em sinh ra từ nam giới được điều trị bằng valproate trong 3 tháng trước khi thụ thai so với trẻ em sinh ra từ nam giới được điều trị bằng lamotrigine hoặc levetiracetam. Để phòng ngừa, bác sĩ đa khoa và bác sĩ chuyên khoa nên thông báo cho bệnh nhân nam về nguy cơ tiềm ẩn này (xem mục 4.6) và khuyến nghị bệnh nhân nam và bạn tình nữ của họ cần sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong khi sử dụng valproate và ít nhất 3 tháng sau khi ngừng điều trị.

Cũng như các thuốc chống động kinh khác, một số bệnh nhân mắc bệnh động kinh có thể gặp phải tình trạng co giật nặng hơn (bao gồm cả trạng thái động kinh) hoặc xuất hiện các loại co giật mới thay vì cải thiện (có thể hồi phục), khi dùng valproate. Trong trường hợp co giật nặng hơn, bệnh nhân nên được khuyên đến gặp bác sĩ ngay lập tức.

Dùng Divalproex sodium cho phụ nữ mang thai

Tính gây quái thai và ảnh hưởng đến sự phát triển

Valproate đã được chứng minh là có thể vượt qua hàng rào nhau thai ở cả động vật và người.

Một phân tích tổng hợp (bao gồm các sổ đăng ký và nghiên cứu đoàn hệ) cho thấy khoảng 11% trẻ em của phụ nữ bị động kinh tiếp xúc với điều trị đơn độc bằng valproate trong thai kỳ bị dị tật bẩm sinh nghiêm trọng. Tỷ lệ này cao hơn nguy cơ dị tật nghiêm trọng trong dân số nói chung (khoảng 2 – 3%). Nguy cơ dị tật bẩm sinh nghiêm trọng ở trẻ em sau khi tiếp xúc với liệu pháp đa thuốc chống động kinh bao gồm valproate trong tử cung cao hơn so với liệu pháp đa thuốc chống động kinh không bao gồm valproate.

Tiếp xúc với valproate trong tử cung cũng có thể dẫn đến suy giảm thính lực hoặc điếc do dị tật tai và/hoặc mũi (tác dụng thứ phát) và/hoặc do độc tính trực tiếp lên chức năng thính giác. Các trường hợp mô tả cả điếc hoặc suy giảm thính lực một bên và hai bên. Không phải tất cả các trường hợp đều có kết quả được báo cáo. Khi có kết quả được báo cáo, đa số các trường hợp đều không hồi phục.

Tiếp xúc với valproate trong tử cung có thể dẫn đến dị tật mắt (bao gồm cả khuyết tật mắt, tật mắt nhỏ) đã được báo cáo cùng với các dị tật bẩm sinh khác. Những dị tật mắt này có thể ảnh hưởng đến thị lực.

Dữ liệu cho thấy việc tiếp xúc với valproate trong tử cung có thể gây ra những ảnh hưởng bất lợi đến sự phát triển thể chất và tinh thần của trẻ. Nguy cơ rối loạn phát triển thần kinh có thể dẫn đến khuyết tật vĩnh viễn (bao gồm cả chứng tự kỷ) dường như phụ thuộc vào liều lượng khi sử dụng valproate đơn trị liệu, nhưng không thể xác định được liều lượng ngưỡng mà dưới đó không có nguy cơ dựa trên dữ liệu hiện có. Khi valproate được sử dụng kết hợp với các thuốc chống động kinh khác trong thời kỳ mang thai, nguy cơ rối loạn phát triển thần kinh có thể dẫn đến khuyết tật vĩnh viễn ở con cũng tăng lên đáng kể so với trẻ em trong dân số nói chung hoặc trẻ sinh ra từ phụ nữ bị động kinh không được điều trị.

Khi sử dụng valproate đơn trị liệu, các nghiên cứu trên trẻ em tiếp xúc với valproate trong tử cung cho thấy có tới 30-40% trẻ bị chậm phát triển ở giai đoạn đầu đời, chẳng hạn như chậm nói và chậm đi, khả năng trí tuệ thấp hơn, kỹ năng ngôn ngữ kém (nói và hiểu) và các vấn đề về trí nhớ.

Chỉ số thông minh (IQ) đo được ở trẻ em (6 tuổi) có tiền sử tiếp xúc với valproate trong tử cung trung bình thấp hơn 7-10 điểm so với những trẻ tiếp xúc với các thuốc chống động kinh khác trong thai kỳ, mặc dù không thể loại trừ vai trò của các yếu tố gây nhiễu liên quan đến khuyết tật trí tuệ. Có bằng chứng ở trẻ em tiếp xúc với valproate cho thấy nguy cơ suy giảm trí tuệ có thể độc lập với chỉ số IQ của mẹ.

Trẻ em gái và phụ nữ trong độ tuổi sinh sản dưới 55 tuổi

Các sản phẩm chứa estrogen, bao gồm cả thuốc tránh thai nội tiết tố chứa estrogen, có thể làm tăng tốc độ thải trừ valproate, dẫn đến giảm nồng độ valproate trong huyết thanh và có khả năng làm giảm hiệu quả của valproate.

Nếu một phụ nữ có kế hoạch mang thai, cần tham khảo ý kiến ​​​​của chuyên gia có kinh nghiệm trong việc điều trị rối loạn lưỡng cực và nên ngừng điều trị bằng valproate, và nếu cần thiết thì chuyển sang phương pháp điều trị thay thế trước khi thụ thai và trước khi ngừng sử dụng biện pháp tránh thai.

Phụ nữ mang thai

Chống chỉ định sử dụng valproate để điều trị rối loạn lưỡng cực trong thời kỳ mang thai. Nếu một phụ nữ đang sử dụng valproate có thai, bác sĩ gia đình phải ngay lập tức giới thiệu cô ấy đến chuyên gia để xem xét các lựa chọn điều trị thay thế.

Tất cả bệnh nhân mang thai có tiền sử tiếp xúc với valproate và bạn đời của họ nên được bác sĩ đa khoa giới thiệu đến bác sĩ chuyên khoa sản để được đánh giá và tư vấn về tình trạng thai kỳ. Cần theo dõi tiền sản chuyên sâu để phát hiện khả năng xảy ra dị tật ống thần kinh hoặc các dị tật khác. Bổ sung folate trước khi mang thai có thể làm giảm nguy cơ dị tật ống thần kinh thường gặp ở tất cả các trường hợp mang thai. Tuy nhiên, bằng chứng hiện có không cho thấy việc này có thể ngăn ngừa dị tật bẩm sinh hoặc các dị tật do tiếp xúc với valproate.

Phụ nữ đang cho con bú

Valproate được bài tiết vào sữa mẹ với nồng độ dao động từ 1 – 10% so với nồng độ trong huyết thanh của mẹ. Rối loạn huyết học đã được ghi nhận ở trẻ sơ sinh/trẻ nhỏ bú mẹ của phụ nữ được điều trị bằng thuốc này.

Cần phải đưa ra quyết định liệu có nên ngừng cho con bú hay ngừng/tước bỏ liệu pháp valproate, cân nhắc giữa lợi ích của việc cho con bú đối với trẻ và lợi ích của liệu pháp đối với người mẹ.

Tương tác thuốc quan trọng

Thuốc chống loạn thần, thuốc ức chế MAO, thuốc chống trầm cảm và benzodiazepine: Valproate có thể làm tăng tác dụng của các thuốc hướng thần khác như thuốc chống loạn thần, thuốc ức chế MAO, thuốc chống trầm cảm và benzodiazepine; do đó, cần theo dõi lâm sàng và điều chỉnh liều lượng của các thuốc hướng thần khác khi cần thiết. Đặc biệt, một nghiên cứu lâm sàng cho thấy việc thêm olanzapine vào liệu pháp valproate hoặc lithium có thể làm tăng đáng kể nguy cơ gặp một số tác dụng phụ liên quan đến olanzapine, ví dụ như giảm bạch cầu trung tính, run, khô miệng, tăng cảm giác thèm ăn và tăng cân, rối loạn ngôn ngữ và buồn ngủ.

Clozapine: Điều trị đồng thời valproate và clozapine có thể làm tăng nguy cơ giảm bạch cầu trung tính và viêm cơ tim do clozapine gây ra. Nếu cần thiết phải sử dụng đồng thời valproate với clozapine, cần theo dõi cẩn thận cả hai tình trạng này.

Olanzapine: Axit valproic có thể làm giảm nồng độ olanzapine trong huyết tương.

Phenobarbital: Valproate làm tăng nồng độ phenobarbital trong huyết tương (do ức chế quá trình dị hóa ở gan) và có thể gây buồn ngủ. Do đó, nên theo dõi lâm sàng trong suốt 15 ngày đầu điều trị kết hợp, giảm liều phenobarbital ngay lập tức nếu xảy ra buồn ngủ và xác định nồng độ phenobarbital trong huyết tương khi cần thiết.

Primidone: Valproate làm tăng nồng độ primidone trong huyết tương và làm trầm trọng thêm các tác dụng phụ của nó (như an thần); các dấu hiệu này sẽ biến mất khi điều trị lâu dài. Nên theo dõi lâm sàng, đặc biệt là khi bắt đầu liệu pháp kết hợp và điều chỉnh liều lượng khi cần thiết.

Phenytoin: Valproate làm giảm nồng độ phenytoin toàn phần trong huyết tương. Hơn nữa, valproate làm tăng dạng tự do của phenytoin, có thể dẫn đến các triệu chứng quá liều (axit valproic làm dịch chuyển phenytoin khỏi các vị trí liên kết protein huyết tương và làm giảm quá trình chuyển hóa ở gan). Do đó, nên theo dõi lâm sàng; khi xác định nồng độ phenytoin trong huyết tương, cần đánh giá cả dạng tự do.

Lamotrigine: Valproate làm giảm quá trình chuyển hóa của lamotrigine và làm tăng thời gian bán thải trung bình của lamotrigine lên gần gấp đôi. Tương tác này có thể dẫn đến tăng độc tính của lamotrigine, đặc biệt là phát ban da nghiêm trọng. Do đó, nên theo dõi lâm sàng và điều chỉnh liều lượng (giảm liều lamotrigine) khi cần thiết.

Thuốc chống động kinh: Các thuốc chống động kinh có tác dụng gây cảm ứng enzyme (bao gồm phenytoin, phenobarbital, carbamazepine) làm giảm nồng độ acid valproic trong huyết tương. Liều lượng nên được điều chỉnh theo đáp ứng lâm sàng và nồng độ trong máu trong trường hợp điều trị kết hợp. Nồng độ chất chuyển hóa của acid valproic có thể tăng lên trong trường hợp sử dụng đồng thời với phenytoin hoặc phenobarbital. Do đó, bệnh nhân được điều trị bằng hai thuốc này cần được theo dõi cẩn thận các dấu hiệu và triệu chứng tăng amoni máu.

Thuốc chống đông máu phụ thuộc vitamin K: Tác dụng chống đông máu của warfarin và các thuốc chống đông máu coumarin khác có thể tăng lên do bị axit valproic đẩy ra khỏi các vị trí gắn kết protein huyết tương. Thời gian prothrombin cần được theo dõi chặt chẽ.

Tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng Divalproex sodium

Các tác dụng phụ thường gặp khi dùng thuốc Divalproex sodium:

• tiêu chảy,
• táo bón,
• đau bụng,
• chóng mặt,
• buồn ngủ,
• yếu sức,
• rụng tóc,
• mờ mắt/nhìn đôi/thay đổi thị lực,
• thay đổi chu kỳ kinh nguyệt,
• phì đại tuyến vú,
• ù tai,
• run rẩy (chứng run),
• mất thăng bằng,
• vị lạ hoặc khó chịu trong miệng, hoặc
• thay đổi cân nặng.

Ưu điểm của Divalproex sodium so với acid valproic

Acid valproic và Divalproex sodium đều được chỉ định điều trị động kinh. Tuy nhiên, divalproex sodium có chỉ định rộng hơn khi được chỉ định để điều trj rối loạn lưỡng cực.

Khả năng dung nạp: Divalproex thường được dung nạp tốt hơn, gây ra ít tác dụng phụ về đường tiêu hóa hơn (buồn nôn, nôn mửa, chán ăn) và tỷ lệ ngừng điều trị thấp hơn trong một số nghiên cứu.

Hiệu quả: Hiệu quả nhìn chung tương tự, mặc dù một số thử nghiệm cho thấy axit valproic có thể cần liều cao hơn hoặc dẫn đến nồng độ valproat đỉnh thấp hơn, ảnh hưởng đến hiệu quả trong một số trường hợp. Chi phí: Axit valproic dạng chung có giá thành thấp hơn đáng kể so với natri divalproex, do đó là một lựa chọn thay thế tiết kiệm chi phí.