Palboxen – thuốc điều trị ung thư vú âm tính với HER2, dương tính với HR

Hoạt chất Palbociclib

Palbociclib là một dẫn xuất piperazine pyridopyrimidine hoạt động trong bộ máy chu kỳ tế bào. Đây là một chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin thế hệ thứ hai4 được lựa chọn từ một nhóm các hợp chất pyridopyrimidine nhờ các đặc tính vật lý và dược lý thuận lợi của nó.

Palbociclib được phát triển bởi Pfizer Inc sau khi phát hiện ra rằng các kinase phụ thuộc cyclin là các yếu tố điều hòa chính của sự phát triển tế bào. Ban đầu, thuốc được FDA phê duyệt vào tháng 3 năm 2015 để điều trị ung thư vú tiến triển hoặc di căn HR dương tính, HER2 âm tính và chỉ định của nó đã được cập nhật vào tháng 4 năm 2019 để bao gồm cả bệnh nhân nam dựa trên các phát hiện từ báo cáo hậu marketing và hồ sơ sức khỏe điện tử chứng minh tính an toàn và hiệu quả lâm sàng.

Do cơ chế tác dụng của nó, palbociclib ức chế sự phát triển của tế bào và ngăn chặn sự sao chép DNA trong các tế bào ung thư có gen ức chế khối u retinoblastoma (RB). Như dự đoán, các tế bào RB này cho thấy sự gia tăng đáng kể tỷ lệ tế bào ở trạng thái G1 và sự hiện diện của palbociclib tạo ra quá trình khử phosphoryl hóa RB hiệu quả, làm giảm sự tăng sinh và gây ra hiện tượng lão hóa dẫn đến ngừng chu kỳ tế bào.

Các nghiên cứu trong ống nghiệm cho thấy tiềm năng của palbociclib trong việc giảm sự tăng sinh tế bào của các dòng tế bào ung thư vú dương tính với thụ thể estrogen thông qua việc ức chế sự tiến triển chu kỳ tế bào từ pha G1 sang pha S. Trong nghiên cứu này, người ta đã chứng minh rằng độ nhạy cảm của các tế bào tăng lên đáng kể khi biểu hiện RB1 và ​​CCND1 và biểu hiện thấp của CDKN2A. Ngoài ra, palbociclib, khi kết hợp với thuốc kháng estrogen, đã tăng cường hoạt động chống khối u in vivo trong mô hình chuột mắc ung thư vú dương tính với thụ thể estrogen.

Trong các thử nghiệm lâm sàng, palbociclib, khi kết hợp với letrozole, đã được chứng minh là làm tăng đáng kể thời gian sống không tiến triển (PFS) ở bệnh nhân ung thư vú di căn mà chưa từng điều trị nội tiết trước đó. Kết quả cho thấy, PFS tăng từ 4,5 lên 9,5 tháng với tỷ lệ đáp ứng tổng thể (ORR) là 24,6%.

Chỉ định của thuốc Palboxen

Palboxen được chỉ định để điều trị ung thư vú tiến triển tại chỗ hoặc di căn, dương tính với thụ thể hormone (HR), âm tính với thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì người 2 (HER2):

• kết hợp với thuốc ức chế aromatase
• kết hợp với fulvestrant ở phụ nữ đã được điều trị nội tiết trước đó.

Ở phụ nữ tiền mãn kinh hoặc quanh mãn kinh, liệu pháp nội tiết nên được kết hợp với thuốc chủ vận hormone giải phóng hormone luteinizing (LHRH).

Liều dùng, cách sử dụng thuốc

Liều khuyến cáo là 125 mg palbociclib mỗi ngày một lần trong 21 ngày liên tiếp, sau đó nghỉ điều trị 7 ngày (Lịch trình 3/1) để tạo thành một chu kỳ hoàn chỉnh 28 ngày. Việc điều trị bằng Palboxen nên được tiếp tục miễn là bệnh nhân vẫn nhận được lợi ích lâm sàng từ liệu pháp hoặc cho đến khi xảy ra độc tính không thể chấp nhận được.

Khi dùng đồng thời với palbociclib, thuốc ức chế aromatase nên được dùng theo lịch trình liều lượng được kê đơn. Điều trị cho phụ nữ tiền mãn kinh/mãn kinh bằng sự kết hợp của palbociclib cộng với thuốc ức chế aromatase luôn phải được kết hợp với thuốc chủ vận LHRH.

Bệnh nhân nên được khuyến khích uống thuốc vào khoảng cùng một thời điểm mỗi ngày. Nếu bệnh nhân nôn hoặc quên liều, không nên uống thêm liều vào ngày hôm đó. Liều tiếp theo theo chỉ định nên được uống vào thời gian thông thường.

Chống chỉ định

Mẫn cảm với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.

Sử dụng các chế phẩm có chứa cây Hypericum perforatum.

Thận trọng khi sử dụng thuốc Palboxen

Khuyến cáo tạm ngừng liều, giảm liều hoặc trì hoãn bắt đầu chu kỳ điều trị đối với bệnh nhân bị giảm bạch cầu trung tính độ 3 hoặc 4. Cần theo dõi thích hợp.

Bệnh phổi kẽ và/hoặc viêm phổi nghiêm trọng, đe dọa tính mạng hoặc gây tử vong có thể xảy ra ở bệnh nhân được điều trị bằng Palbociclib khi dùng kết hợp với liệu pháp nội tiết. Bệnh nhân cần được theo dõi các triệu chứng phổi cho thấy bệnh phổi kẽ/viêm phổi (ví dụ: thiếu oxy, ho, khó thở). Ở những bệnh nhân có các triệu chứng hô hấp mới hoặc trầm trọng hơn và nghi ngờ mắc bệnh phổi kẽ/viêm phổi, cần ngừng sử dụng Palboxen ngay lập tức và bệnh nhân cần được đánh giá. Cần ngừng sử dụng thuốc vĩnh viễn ở những bệnh nhân mắc bệnh phổi kẽ hoặc viêm phổi nặng.

Vì Palboxen có đặc tính ức chế tủy xương, nên nó có thể khiến bệnh nhân dễ bị nhiễm trùng. Bệnh nhân cần được theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng nhiễm trùng và được điều trị theo hướng dẫn y tế thích hợp.

Các biến cố huyết khối tĩnh mạch đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng Palbociclib. Bệnh nhân cần được theo dõi các dấu hiệu và triệu chứng của huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc phổi, và được điều trị theo chỉ định y tế phù hợp.

Nên thận trọng khi sử dụng Palboxen cho bệnh nhân suy gan mức độ trung bình hoặc nặng, và cần theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu nhiễm độc.

Nên thận trọng khi sử dụng thuốc cho bệnh nhân suy thận mức độ trung bình hoặc nặng, và cần theo dõi chặt chẽ các dấu hiệu nhiễm độc.

Tương tác thuốc quan trọng

Việc dùng đồng thời nhiều liều itraconazole 200 mg với một liều palbociclib 125 mg làm tăng tổng lượng phơi nhiễm palbociclib (AUCinf) và nồng độ đỉnh (Cmax) lần lượt khoảng 87% và 34%, so với chỉ dùng một liều palbociclib 125 mg duy nhất. Nên tránh sử dụng đồng thời các chất ức chế CYP3A mạnh, bao gồm nhưng không giới hạn ở: clarithromycin, indinavir, itraconazole, ketoconazole, lopinavir/ritonavir, nefazodone, nelfinavir, posaconazole, saquinavir, telaprevir, telithromycin, voriconazole và bưởi hoặc nước ép bưởi.

Việc dùng đồng thời nhiều liều rifampin 600 mg với một liều palbociclib 125 mg làm giảm AUCinf và Cmax của palbociclib lần lượt là 85% và 70%, so với khi chỉ dùng một liều palbociclib 125 mg. Nên tránh sử dụng đồng thời các chất cảm ứng CYP3A mạnh, bao gồm nhưng không giới hạn ở: carbamazepine, enzalutamide, phenytoin, rifampin và cây Hypericum perforatum. Việc dùng đồng thời nhiều liều modafinil 400 mg mỗi ngày, một chất cảm ứng CYP3A trung bình, với một liều IBRANCE 125 mg làm giảm AUCinf và Cmax của palbociclib lần lượt là 32% và 11%, so với khi chỉ dùng một liều Palbociclib 125 mg. Không cần điều chỉnh liều lượng đối với các chất cảm ứng CYP3A vừa phải.

Palbociclib là một chất ức chế CYP3A yếu, phụ thuộc thời gian sau khi dùng liều 125 mg hàng ngày ở trạng thái ổn định. Việc dùng đồng thời nhiều liều palbociclib với midazolam làm tăng giá trị AUCinf và Cmax của midazolam lần lượt là 61% và 37% so với việc chỉ dùng midazolam đơn độc. Liều lượng của các chất nền CYP3A nhạy cảm với chỉ số điều trị hẹp (ví dụ: alfentanil, cyclosporine, dihydroergotamine, ergotamine, everolimus, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus và tacrolimus) có thể cần được giảm khi dùng đồng thời với Palbociclib vì thuốc có thể làm tăng nồng độ các chất này trong cơ thể.

Sử dụng Palboxen cho phụ nữ mang thai và đang cho con bú

Không có hoặc có rất ít dữ liệu về việc sử dụng palbociclib ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính đối với hệ sinh sản. Không khuyến cáo sử dụng Palboxen trong thời kỳ mang thai và ở phụ nữ trong độ tuổi sinh sản không sử dụng biện pháp tránh thai.

Chưa có nghiên cứu nào được thực hiện trên người hoặc động vật để đánh giá tác dụng của palbociclib đối với việc sản xuất sữa, sự hiện diện của thuốc trong sữa mẹ hoặc tác dụng của thuốc đối với trẻ bú mẹ. Chưa rõ liệu palbociclib có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Bệnh nhân đang dùng palbociclib không nên cho con bú.

Các nghiên cứu sinh sản phi lâm sàng không ghi nhận tác động nào đến chu kỳ động dục (ở chuột cái) hoặc khả năng giao phối và sinh sản ở chuột (đực hoặc cái). Tuy nhiên, chưa có dữ liệu lâm sàng nào được thu thập về khả năng sinh sản ở người. Dựa trên các phát hiện về cơ quan sinh sản nam giới (thoái hóa ống sinh tinh ở tinh hoàn, giảm số lượng tinh trùng ở mào tinh hoàn, giảm khả năng vận động và mật độ tinh trùng, và giảm tiết tuyến tiền liệt) trong các nghiên cứu an toàn phi lâm sàng, khả năng sinh sản của nam giới có thể bị ảnh hưởng bởi việc điều trị bằng palbociclib. Do đó, nam giới nên cân nhắc việc bảo tồn tinh trùng trước khi bắt đầu điều trị bằng Palboxen.

Tác dụng phụ của thuốc Palboxen

Các tác dụng phụ thường gặp khi sử dụng thuốc Palboxen có thể bao gồm:

• Nhiễm trùng
• Giảm bạch cầu bao gồm cả giảm bạch cầu trung tính
• Thiếu máu
• Giảm tiểu cầu
• Giảm bạch cầu trung tính kèm sốt
• Giảm cảm giác thèm ăn
• Rối loạn vị giác
• Tầm nhìn bị mờ
• Tăng tiết nước mắt
• Huyết khối tĩnh mạch
• Chảy máu cam
• Bệnh phổi kẽ/viêm phổi
• Viêm miệng, buồn nôn, nôn, tiêu chảy
• Phát ban, rụng tóc, da khô
• Hội chứng đỏ da lòng bàn tay và lòng bàn chân
• Mệt mỏi, sốt, suy nhược
• Tăng men gan ALT, AST.