Thuốc Osimert điều trị ung thư phổi NSCLC thế hệ 3

Chỉ định thuốc

Thuốc Osimert được  dùng cho các chỉ định:

Điều trị bổ trợ ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) sau khi cắt bỏ khối u ở bệnh nhân trưởng thành có khối u bị mất đoạn exon 19 của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) hoặc đột biến L858R exon 21, được phát hiện bằng xét nghiệm được FDA phê duyệt.10Điều trị bước đầu cho bệnh nhân trưởng thành mắc NSCLC di căn có khối u bị mất đoạn exon 19 của EGFR hoặc đột biến L858R exon 21.

Kết hợp với pemetrexed và hóa trị liệu dựa trên platin để điều trị bước đầu cho bệnh nhân trưởng thành mắc NSCLC tiến triển tại chỗ hoặc di căn có khối u bị mất đoạn exon 19 của EGFR hoặc đột biến L858R exon 21, được phát hiện bằng xét nghiệm được FDA phê duyệt.

Điều trị cho bệnh nhân trưởng thành mắc NSCLC di căn dương tính với đột biến EGFR T790M, được phát hiện bằng xét nghiệm được FDA phê duyệt, có bệnh tiến triển trong hoặc sau khi điều trị bằng thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) EGFR.

Điều trị cho bệnh nhân trưởng thành Bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) giai đoạn III, tiến triển tại chỗ, không thể phẫu thuật, bệnh không tiến triển trong hoặc sau khi điều trị hóa xạ trị đồng thời hoặc tuần tự bằng thuốc gốc platin, và khối u có đột biến mất đoạn exon 19 hoặc đột biến L858R exon 21 của gen EGFR, được phát hiện bằng xét nghiệm được FDA phê duyệt.

Hoạt chất Osimertinib

Osimertinib là một chất ức chế tyrosine kinase thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) liên kết với một số dạng đột biến của EGFR (T790M, L858R và đột biến mất đoạn exon 19) chiếm ưu thế trong các khối u ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) sau khi điều trị bằng các chất ức chế EGFR-TKI hàng đầu. Là một chất ức chế tyrosine kinase thế hệ thứ ba, osimertinib đặc hiệu với đột biến T790M, đột biến này làm tăng hoạt động liên kết ATP với EGFR và dẫn đến tiên lượng xấu đối với bệnh ở giai đoạn muộn. Hơn nữa, osimertinib đã được chứng minh là không ảnh hưởng đến EGFR dạng hoang dã trong quá trình điều trị, do đó làm giảm sự liên kết không đặc hiệu và hạn chế độc tính. So với EGFR dạng hoang dã, osimertinib có ái lực cao hơn 200 lần đối với các phân tử EGFR có đột biến L858R/T790M trong ống nghiệm.

Việc phát triển các thuốc EGFR-TKI thế hệ thứ ba, chẳng hạn như osimertinib, là để đáp ứng với các mô hình kháng thuốc của khối u bị thay đổi sau điều trị và các tác dụng phụ độc hại ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân. Điều trị bằng các thuốc ức chế EGFR-TKI thế hệ đầu tiên (gefitinib và erlotinib) có liên quan đến sự phát triển kháng thuốc thông qua các đột biến hoạt hóa trong gen EGFR. Các thuốc ức chế EGFR-TKI thế hệ thứ hai (afatinib và dacomitinib) sau đó được phát triển để trở thành các chất ức chế mạnh hơn, mặc dù việc sử dụng chúng có liên quan đến tăng độc tính do nhắm mục tiêu không đặc hiệu vào EGFR dạng hoang dã. Ngược lại, các chất ức chế thế hệ thứ ba đặc hiệu với đột biến T790M, đột biến này làm tăng hoạt động gắn kết ATP với EGFR và dẫn đến tiên lượng xấu đối với bệnh ở giai đoạn muộn. Hơn nữa, osimertinib đã được chứng minh là không ảnh hưởng đến EGFR dạng hoang dã trong quá trình điều trị, do đó làm giảm sự gắn kết không đặc hiệu và hạn chế độc tính.

Liều dùng, cách sử dụng thuốc Osimert

Liều khuyến cáo là 80 mg osimertinib mỗi ngày một lần.

Osimert có thể được uống cùng hoặc không cùng thức ăn vào cùng một thời điểm mỗi ngày.

Bệnh nhân mắc ung thư phổi tiến triển tại chỗ hoặc di căn nên được điều trị bằng thuốc cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xuất hiện độc tính không thể chấp nhận được.

Nếu quên một liều Osimert, cần uống bù trừ trừ khi liều tiếp theo đến hạn trong vòng 12 giờ.

Việc tạm ngừng dùng thuốc và/hoặc giảm liều có thể cần thiết dựa trên sự an toàn và khả năng dung nạp của từng cá nhân. Nếu cần giảm liều, thì liều lượng nên được giảm xuống còn 40 mg, uống một lần mỗi ngày.

Chống chỉ định

Mẫn cảm với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.

Không nên sử dụng cây Hypericum perforatum (St. John’s Wort) cùng với Osimertinib.

Thận trọng khi sử dụng thuốc Osimert

Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng, đe dọa tính mạng hoặc gây tử vong do Bệnh phổi kẽ (ILD) hoặc các phản ứng tương tự ILD (ví dụ: viêm phổi) đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị bằng Osimertinib trong các nghiên cứu lâm sàng. Hầu hết các trường hợp đều cải thiện hoặc khỏi hẳn khi ngừng điều trị. Bệnh nhân có tiền sử bệnh ILD, ILD do thuốc, viêm phổi do xạ trị cần điều trị bằng steroid, hoặc bất kỳ bằng chứng nào về ILD đang hoạt động trên lâm sàng đều bị loại khỏi các nghiên cứu lâm sàng. ILD hoặc các phản ứng bất lợi tương tự ILD (ví dụ: viêm phổi) đã được báo cáo ở 4,0% trong số 1813 bệnh nhân được điều trị đơn trị liệu bằng Osimertinib trong các nghiên cứu ADAURA, FLAURA, FLAURA2 và AURA. Bảy trường hợp tử vong đã được báo cáo ở giai đoạn tiến triển tại chỗ hoặc di căn. Không có trường hợp tử vong nào được báo cáo ở giai đoạn điều trị bổ trợ. Tỷ lệ mắc bệnh phổi kẽ (ILD) là 11,2% ở bệnh nhân gốc Nhật Bản, 2,3% ở bệnh nhân gốc Á không phải Nhật Bản và 2,7% ở bệnh nhân không phải gốc Á. Cần đánh giá cẩn thận tất cả bệnh nhân có khởi phát cấp tính và/hoặc các triệu chứng phổi xấu đi không rõ nguyên nhân (khó thở, ho, sốt) để loại trừ ILD. Việc điều trị bằng thuốc này nên được tạm ngừng cho đến khi các triệu chứng này được điều tra. Nếu được chẩn đoán mắc bệnh phổi kẽ (ILD), nên ngừng sử dụng Osimertinib và bắt đầu điều trị thích hợp khi cần thiết. Việc sử dụng lại Osimertinib chỉ nên được xem xét sau khi cân nhắc kỹ lưỡng lợi ích và rủi ro của từng bệnh nhân.

Viêm phổi do xạ trị thường được quan sát thấy trong vòng một năm sau khi bệnh nhân được điều trị xạ trị vào phổi. Đối với bệnh nhân được điều trị bằng Osimert sau liệu pháp hóa xạ trị dựa trên platin, hãy sử dụng các hướng dẫn điều chỉnh liều sau:

• Nếu bệnh nhân bị viêm phổi do xạ trị có triệu chứng (Độ 2), hãy ngừng sử dụng Osimert cho đến khi các triệu chứng thuyên giảm; có thể tiếp tục sử dụng TAGRISSO.
• Ngừng sử dụng Osimert vĩnh viễn nếu: các triệu chứng không thuyên giảm sau 4 tuần ngừng sử dụng; viêm phổi do xạ trị có triệu chứng (Độ 2) tái phát sau khi tiếp tục sử dụng osimert; bệnh nhân bị viêm phổi do xạ trị nặng hoặc đe dọa tính mạng (Độ 3 hoặc 4).

Hiện tượng kéo dài khoảng QTc xảy ra ở những bệnh nhân được điều trị bằng Osimertinib. Kéo dài khoảng QTc có thể dẫn đến tăng nguy cơ loạn nhịp nhanh thất (ví dụ: xoắn đỉnh) hoặc đột tử. Khi có thể, nên tránh sử dụng thuốc ở những bệnh nhân mắc hội chứng QT dài bẩm sinh. Nên xem xét theo dõi định kỳ bằng điện tâm đồ (ECG) và điện giải ở những bệnh nhân suy tim sung huyết, bất thường điện giải hoặc những người đang dùng các thuốc được biết là kéo dài khoảng QTc.

Qua các nghiên cứu lâm sàng, phân suất tống máu thất trái (LVEF) giảm từ 10 điểm phần trăm trở lên và giảm xuống dưới 50% xảy ra ở 4,2% (65/1557) bệnh nhân được điều trị bằng liệu pháp đơn trị Osimertinib có đánh giá LVEF ban đầu và ít nhất một lần theo dõi. Ở những bệnh nhân có yếu tố nguy cơ tim mạch và những người mắc các bệnh có thể ảnh hưởng đến LVEF, nên xem xét theo dõi tim mạch, bao gồm đánh giá LVEF ban đầu và trong quá trình điều trị. Ở những bệnh nhân xuất hiện các dấu hiệu/triệu chứng tim mạch liên quan trong quá trình điều trị, nên xem xét theo dõi tim mạch bao gồm đánh giá LVEF.

Tương tác thuốc quan trọng

Các chất cảm ứng CYP3A4 mạnh có thể làm giảm nồng độ osimertinib trong huyết tương. Osimertinib có thể làm tăng nồng độ các chất nền của protein kháng ung thư vú (BCRP) và P-glycoprotein (P-gp).

Các nghiên cứu trong ống nghiệm đã chứng minh rằng quá trình chuyển hóa pha I của osimertinib chủ yếu thông qua CYP3A4 và CYP3A5. Trong một nghiên cứu dược động học lâm sàng trên bệnh nhân, việc dùng đồng thời với 200 mg itraconazole hai lần mỗi ngày (một chất ức chế CYP3A4 mạnh) không có tác dụng đáng kể về mặt lâm sàng đối với nồng độ osimertinib (diện tích dưới đường cong (AUC) tăng 24% và Cmax giảm 20%). Do đó, các chất ức chế CYP3A4 không có khả năng ảnh hưởng đến nồng độ osimertinib. Các enzyme xúc tác khác chưa được xác định.

Trong một nghiên cứu dược động học lâm sàng trên bệnh nhân, diện tích dưới đường cong (AUC) ở trạng thái ổn định của osimertinib giảm 78% khi dùng đồng thời với rifampicin (600 mg mỗi ngày trong 21 ngày). Tương tự, mức độ phơi nhiễm với chất chuyển hóa AZ5104 giảm 82% đối với AUC và 78% đối với Cmax. Khuyến cáo nên tránh sử dụng đồng thời các chất cảm ứng CYP3A mạnh (ví dụ: Phenytoin, rifampicin và carbamazepine) với Osimertinib. Các chất cảm ứng CYP3A4 trung bình (ví dụ: bosentan, efavirenz, etravirine, modafinil) cũng có thể làm giảm mức độ phơi nhiễm osimertinib và nên được sử dụng thận trọng hoặc tránh nếu có thể. Hiện chưa có dữ liệu lâm sàng nào để khuyến cáo điều chỉnh liều Osimertinib. Chống chỉ định sử dụng đồng thời với cây Hypericum perforatum.

Sử dụng Osimert cho phụ nữ mang thai và đang cho con bú

Không có hoặc có rất ít dữ liệu về việc sử dụng osimertinib ở phụ nữ mang thai. Các nghiên cứu trên động vật đã cho thấy độc tính sinh sản (gây chết phôi, giảm tăng trưởng thai nhi và tử vong sơ sinh). Dựa trên cơ chế tác dụng và dữ liệu tiền lâm sàng, osimertinib có thể gây hại cho thai nhi khi dùng cho phụ nữ mang thai. Không nên sử dụng Osimert trong thời kỳ mang thai trừ khi tình trạng lâm sàng của người phụ nữ yêu cầu điều trị bằng osimertinib.

Chưa rõ liệu osimertinib/chất chuyển hóa có được bài tiết vào sữa mẹ hay không. Có thông tin không đầy đủ về sự bài tiết của osimertinib/chất chuyển hóa trong sữa động vật. Tuy nhiên, osimertinib và các chất chuyển hóa của nó đã được phát hiện trong các con non đang bú mẹ, dẫn đến sự phát triển kém và giảm tỷ lệ sống sót của con non. Không thể loại trừ nguy cơ đối với trẻ sơ sinh đang bú mẹ. Nên ngừng cho con bú trong thời gian điều trị bằng Osimert.

Tác dụng phụ của thuốc Osimert

Với việc sử dụng Osimert đơn trị liệu, các phản ứng bất lợi do thuốc (ADR) được báo cáo thường gặp nhất là tiêu chảy (47%), phát ban (46%), viêm quanh móng (34%), khô da (32%) và viêm miệng (24%). Tỷ lệ phản ứng bất lợi mức độ 3 và mức độ 4 trong các nghiên cứu lần lượt là 11% và 0,2%. Ở những bệnh nhân được điều trị bằng Osimert 80 mg mỗi ngày một lần, việc giảm liều do phản ứng phụ xảy ra ở 3,9% bệnh nhân. Tỷ lệ ngừng điều trị do phản ứng phụ là 5,2%.

Tính an toàn của Osimertinib (80 mg mỗi ngày một lần) sau liệu pháp hóa xạ trị dựa trên platin được dựa trên dữ liệu từ 143 bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến EGFR dương tính. Tính an toàn này có thể kiểm soát được và phù hợp với liệu pháp đơn trị Osimert và hồ sơ an toàn đã biết của điều trị sau liệu pháp hóa xạ trị dựa trên platin. Các phản ứng phụ thường gặp nhất là tiêu chảy (36%), phát ban (36%), viêm quanh móng (23%) và khô da (17%). Tỷ lệ phản ứng phụ độ 3 và độ 4 lần lượt là 9,1% và 0%. Việc giảm liều do phản ứng phụ xảy ra ở 5,6% bệnh nhân. Tỷ lệ ngừng điều trị do phản ứng phụ là 3,5%.

Tính an toàn của Osimertinib khi dùng kết hợp với pemetrexed và hóa trị liệu dựa trên platin được dựa trên dữ liệu từ 276 bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) có đột biến EGFR và phù hợp với liệu pháp đơn trị Osimertinib cũng như hồ sơ an toàn đã biết của pemetrexed và hóa trị liệu dựa trên platin. Các tác dụng phụ thường gặp nhất khi dùng Osimertinib kết hợp với pemetrexed và hóa trị liệu dựa trên platin là phát ban (49%), tiêu chảy (43%), chán ăn (31%), viêm miệng (31%), viêm quanh móng (27%) và khô da (24%).