Tofaxen – thuốc điều trị viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp

Hoạt chất Tofacitinib

Viêm khớp dạng thấp là một bệnh tự miễn dịch đặc trưng bởi sự rối loạn điều hòa các cytokine gây viêm bao gồm IL7, IL15, IL21, IL6, IFN-alpha và IFN-beta. Tín hiệu cytokine dẫn đến viêm mô và tổn thương khớp bằng cách kích thích sự tuyển dụng và hoạt hóa các tế bào miễn dịch thông qua con đường tín hiệu Janus kinase.

Tofacitinib là một chất ức chế Janus kinase (JAK) một phần và có thể đảo ngược, ngăn cơ thể phản ứng với các tín hiệu cytokine. Bằng cách ức chế JAK, tofacitinib ngăn chặn quá trình phosphoryl hóa và hoạt hóa STAT. Con đường tín hiệu JAK-STAT tham gia vào quá trình phiên mã của các tế bào liên quan đến tạo máu và chức năng tế bào miễn dịch. Tofacitinib hoạt động điều trị bằng cách ức chế con đường JAK-STAT để giảm phản ứng viêm. Tuy nhiên, có bằng chứng cho thấy nó cũng có thể đạt được hiệu quả thông qua các con đường khác.

Chỉ định thuốc Tofaxen

Viêm khớp dạng thấp

• Tofacitinib kết hợp với methotrexate (MTX) được chỉ định để điều trị viêm khớp dạng thấp (RA) thể hoạt động từ mức độ trung bình đến nặng ở bệnh nhân trưởng thành đã đáp ứng không đầy đủ hoặc không dung nạp với một hoặc nhiều thuốc chống thấp khớp điều chỉnh bệnh (DMARD). Tofacitinib có thể được dùng đơn độc trong trường hợp không dung nạp MTX hoặc khi điều trị bằng MTX không phù hợp.

Viêm khớp vảy nến

• Tofacitinib kết hợp với MTX được chỉ định để điều trị viêm khớp vảy nến (PsA) thể hoạt động ở bệnh nhân trưởng thành đã đáp ứng không đầy đủ hoặc không dung nạp với liệu pháp thuốc chống thấp khớp điều chỉnh bệnh (DMARD) trước đó.

Viêm cột sống dính khớp

• Tofacitinib được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân trưởng thành mắc viêm cột sống dính khớp (AS) thể hoạt động đã đáp ứng không đầy đủ với liệu pháp thông thường.

Viêm loét đại tràng

• Tofacitinib được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân người lớn mắc viêm loét đại tràng (UC) từ mức độ trung bình đến nặng, những người đã không đáp ứng đầy đủ, mất đáp ứng hoặc không dung nạp với liệu pháp thông thường hoặc thuốc sinh học.

Viêm khớp tự phát thiếu niên (JIA)

• Tofacitinib được chỉ định để điều trị viêm khớp tự phát thiếu niên đa khớp thể hoạt động (viêm đa khớp dương tính với yếu tố thấp khớp [RF+] hoặc âm tính [RF-] và viêm thiểu khớp lan rộng), và viêm khớp vảy nến thiếu niên (PsA) ở bệnh nhân từ 2 tuổi trở lên, những người đã không đáp ứng đầy đủ với liệu pháp trước đó bằng thuốc DMARDs.
• Tofacitinib có thể được dùng kết hợp với methotrexate (MTX) hoặc đơn trị liệu trong trường hợp không dung nạp MTX hoặc khi việc tiếp tục điều trị bằng MTX không phù hợp.

Liều dùng, cách sử dụng thuốc Tofaxen

Viêm khớp dạng thấp và viêm khớp vảy nến

• Liều khuyến cáo là viên nén bao phim 5 mg, uống hai lần mỗi ngày, không được vượt quá liều này.
• Không cần điều chỉnh liều khi sử dụng kết hợp với MTX.

Viêm cột sống dính khớp

• Liều khuyến cáo của tofacitinib là 5 mg, uống hai lần mỗi ngày.

Viêm loét đại tràng

• Điều trị tấn công: Liều khuyến cáo là 10 mg, uống hai lần mỗi ngày, trong 8 tuần để điều trị tấn công. Đối với những bệnh nhân không đạt được hiệu quả điều trị đầy đủ sau 8 tuần, liều tấn công 10 mg, uống hai lần mỗi ngày có thể được kéo dài thêm 8 tuần nữa (tổng cộng 16 tuần), sau đó là 5 mg, uống hai lần mỗi ngày để điều trị duy trì. Liệu pháp tấn công bằng tofacitinib nên được ngừng ở bất kỳ bệnh nhân nào không cho thấy bằng chứng về hiệu quả điều trị sau 16 tuần.
• Điều trị duy trì: Liều khuyến cáo cho điều trị duy trì là tofacitinib 5 mg, uống hai lần mỗi ngày. Không khuyến cáo sử dụng tofacitinib 10 mg, uống hai lần mỗi ngày để điều trị duy trì ở những bệnh nhân viêm loét đại tràng có tiền sử huyết khối tĩnh mạch (VTE), các biến cố tim mạch bất lợi nghiêm trọng (MACE) và các yếu tố nguy cơ ác tính, trừ khi không có phương pháp điều trị thay thế phù hợp.
• Ở những bệnh nhân đã đáp ứng với điều trị bằng tofacitinib, có thể giảm liều và/hoặc ngừng sử dụng corticosteroid theo phác đồ điều trị chuẩn.

Viêm khớp thiếu niên đa khớp và viêm khớp vảy nến thiếu niên (trẻ em từ 2 đến 18 tuổi)

• Trẻ từ 10-20kg: 3,2 mg hai lần mỗi ngày ( thường dùng dạng dung dịch uống)
• Trẻ từ 20 – 40kg: 4mg hai lần mỗi ngày ( thường dùng dạng dung dịch uống)
• Trẻ >40kg: 5mg hai lần mỗi ngày

Nên gián đoạn điều trị bằng Tofacitinib nếu bệnh nhân bị nhiễm trùng nghiêm trọng cho đến khi nhiễm trùng được kiểm soát. Có thể cần gián đoạn liều dùng để xử lý các bất thường xét nghiệm liên quan đến liều lượng, bao gồm giảm bạch cầu lympho, giảm bạch cầu trung tính và thiếu máu.

Chống chỉ định thuốc

• Mẫn cảm với hoạt chất hoặc bất kỳ tá dược nào của thuốc.

• Bệnh lao (TB) đang hoạt động, nhiễm trùng nghiêm trọng như nhiễm trùng huyết hoặc nhiễm trùng cơ hội.

• Suy gan nặng.

• Phụ nữ có thai và đang cho con bú.

Thận trọng khi sử dụng thuốc Tofaxen

Các biến cố Huyết khối tĩnh mạch (VTE) nghiêm trọng, bao gồm thuyên tắc phổi (PE), một số trường hợp tử vong, và huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT), đã được ghi nhận ở những bệnh nhân dùng tofacitinib. Trong một nghiên cứu an toàn ngẫu nhiên sau khi cấp phép ở những bệnh nhân viêm khớp dạng thấp từ 50 tuổi trở lên có ít nhất một yếu tố nguy cơ tim mạch bổ sung, nguy cơ VTE tăng lên theo liều lượng đã được quan sát thấy ở nhóm dùng tofacitinib so với nhóm dùng thuốc ức chế TNF.

Trong một phân tích thăm dò hậu kiểm trong nghiên cứu này, ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ VTE đã biết, các trường hợp VTE tiếp theo được quan sát thấy thường xuyên hơn ở những bệnh nhân được điều trị bằng tofacitinib mà sau 12 tháng điều trị có mức D-dimer ≥2× ULN so với những bệnh nhân có mức D-dimer <2× ULN; điều này không rõ ràng ở những bệnh nhân được điều trị bằng thuốc ức chế TNF. Việc giải thích kết quả bị hạn chế do số lượng biến cố huyết khối tĩnh mạch (VTE) thấp và sự hạn chế về khả năng thực hiện xét nghiệm D-dimer (chỉ được đánh giá ở thời điểm ban đầu, tháng thứ 12 và cuối nghiên cứu). Ở những bệnh nhân không bị VTE trong suốt nghiên cứu, nồng độ D-dimer trung bình đã giảm đáng kể ở tháng thứ 12 so với thời điểm ban đầu ở tất cả các nhóm điều trị. Tuy nhiên, nồng độ D-dimer ≥2 lần giới hạn trên bình thường (ULN) ở tháng thứ 12 được quan sát thấy ở khoảng 30% bệnh nhân không có biến cố VTE sau đó, cho thấy tính đặc hiệu hạn chế của xét nghiệm D-dimer trong nghiên cứu này.

Không khuyến cáo sử dụng Tofacitinib 10 mg hai lần mỗi ngày để điều trị duy trì ở những bệnh nhân viêm loét đại tràng (UC) có các yếu tố nguy cơ VTE, biến cố tim mạch nghiêm trọng (MACE) và ung thư đã biết, trừ khi không có phương pháp điều trị thay thế phù hợp nào khác. Ở những bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ huyết khối tĩnh mạch (VTE) khác ngoài các biến cố tim mạch nghiêm trọng (MACE) hoặc các yếu tố nguy cơ ung thư, cần thận trọng khi sử dụng tofacitinib. Các yếu tố nguy cơ VTE khác ngoài MACE hoặc các yếu tố nguy cơ ung thư bao gồm tiền sử VTE, bệnh nhân trải qua phẫu thuật lớn, bất động, sử dụng thuốc tránh thai kết hợp hoặc liệu pháp thay thế hormone, rối loạn đông máu di truyền. Bệnh nhân cần được đánh giá lại định kỳ trong quá trình điều trị bằng tofacitinib để theo dõi sự thay đổi nguy cơ VTE.

Huyết khối tĩnh mạch võng mạc (RVT) đã được báo cáo ở những bệnh nhân được điều trị bằng tofacitinib. Bệnh nhân nên được khuyên nên nhanh chóng tìm kiếm sự chăm sóc y tế nếu họ gặp các triệu chứng nghi ngờ mắc RVT.

Đã có báo cáo về các trường hợp nhiễm trùng nghiêm trọng, đôi khi gây tử vong, do vi khuẩn, vi khuẩn lao, nấm xâm lấn, virus hoặc các tác nhân gây bệnh cơ hội khác ở bệnh nhân dùng tofacitinib. Nguy cơ nhiễm trùng cơ hội cao hơn ở các khu vực địa lý châu Á. Bệnh nhân viêm khớp dạng thấp đang dùng corticosteroid có thể dễ bị nhiễm trùng hơn. Không nên bắt đầu điều trị bằng tofacitinib ở bệnh nhân đang bị nhiễm trùng, bao gồm cả nhiễm trùng khu trú. Vì tỷ lệ nhiễm trùng cao hơn ở người cao tuổi và bệnh nhân tiểu đường nói chung, cần thận trọng khi điều trị cho người cao tuổi và bệnh nhân tiểu đường. Ở bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên, chỉ nên sử dụng tofacitinib nếu không có phương pháp điều trị thay thế phù hợp.

Bệnh nhân mắc lao tiềm ẩn, nếu xét nghiệm dương tính, cần được điều trị bằng liệu pháp kháng khuẩn lao tiêu chuẩn trước khi dùng tofacitinib. Liệu pháp kháng lao cũng cần được xem xét trước khi dùng tofacitinib ở những bệnh nhân xét nghiệm âm tính với lao nhưng có tiền sử mắc lao tiềm ẩn hoặc hoạt động và không thể xác nhận được liệu trình điều trị đầy đủ; hoặc những người xét nghiệm âm tính nhưng có các yếu tố nguy cơ nhiễm lao.

Tái hoạt virus và các trường hợp tái hoạt virus herpes (ví dụ: zona thần kinh) đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân dùng tofacitinib.

Tofacitinib có thể ảnh hưởng đến hệ thống miễn dịch của cơ thể chống lại các bệnh ác tính. Ung thư da không phải u hắc tố (NMSC), ung thư phổi và u lympho ở bệnh nhân được điều trị bằng tofacitinib cũng đã được quan sát thấy trong các nghiên cứu lâm sàng khác và trong giai đoạn sau khi thuốc được lưu hành trên thị trường. Ở bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên, bệnh nhân đang hoặc đã từng hút thuốc lâu năm, và bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ mắc bệnh ác tính khác (ví dụ: đang mắc bệnh ác tính hoặc có tiền sử mắc bệnh ác tính khác ngoài ung thư da không phải u hắc tố đã được điều trị thành công), chỉ nên sử dụng tofacitinib nếu không có phương pháp điều trị thay thế phù hợp. Khám da định kỳ được khuyến cáo cho tất cả bệnh nhân, đặc biệt là những người có nguy cơ mắc ung thư da cao hơn.

Tương tác thuốc quan trọng

Do tofacitinib được chuyển hóa bởi CYP3A4, nên khả năng tương tác với các thuốc ức chế hoặc cảm ứng CYP3A4 là rất cao. Nồng độ tofacitinib trong máu tăng lên khi dùng đồng thời với các chất ức chế mạnh CYP3A4 (ví dụ: ketoconazole) hoặc khi dùng đồng thời một hoặc nhiều thuốc khác dẫn đến cả sự ức chế vừa phải CYP3A4 và ức chế mạnh CYP2C19 (ví dụ: fluconazole).

Nồng độ tofacitinib giảm xuống khi dùng đồng thời với các chất cảm ứng CYP mạnh (ví dụ: rifampicin). Các chất ức chế CYP2C19 đơn độc hoặc P-glycoprotein ít có khả năng làm thay đổi đáng kể dược động học của tofacitinib.

Dùng đồng thời với ketoconazole (chất ức chế CYP3A4 mạnh), fluconazole (chất ức chế CYP3A4 trung bình và CYP2C19 mạnh), tacrolimus (chất ức chế CYP3A4 nhẹ) và ciclosporin (chất ức chế CYP3A4 trung bình) làm tăng AUC của tofacitinib, trong khi rifampicin (chất cảm ứng CYP mạnh) làm giảm AUC của tofacitinib. Dùng đồng thời tofacitinib với các chất cảm ứng CYP mạnh (ví dụ: rifampicin) có thể dẫn đến mất hoặc giảm đáp ứng lâm sàng (xem Hình 1). Không khuyến cáo dùng đồng thời các chất cảm ứng CYP3A4 mạnh với tofacitinib. Dùng đồng thời với ketoconazole và fluconazole làm tăng Cmax của tofacitinib, trong khi tacrolimus, ciclosporin và rifampicin làm giảm Cmax của tofacitinib.

Dùng thuốc ở phụ nữ mang thai và đang cho con bú

Hiện chưa có nghiên cứu đầy đủ và được kiểm soát tốt về việc sử dụng tofacitinib ở phụ nữ mang thai. Tofacitinib đã được chứng minh là gây quái thai ở chuột và thỏ, và ảnh hưởng đến quá trình sinh nở và sự phát triển trước/sau sinh. Để phòng ngừa, chống chỉ định sử dụng Tofaxen trong thời kỳ mang thai.

Phụ nữ trong độ tuổi sinh sản nên được khuyên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt quá trình điều trị bằng tofacitinib và ít nhất 4 tuần sau liều cuối cùng.

Dựa trên dữ liệu đã được công bố, tofacitinib được bài tiết vào sữa mẹ. Tác dụng của tofacitinib đối với trẻ bú mẹ từ các tài liệu đã được công bố và dữ liệu sau khi lưu hành trên thị trường chưa được biết rõ và chỉ giới hạn ở một số ít trường hợp không có tác dụng phụ liên quan đến nguyên nhân. Không thể loại trừ nguy cơ đối với trẻ bú mẹ. Để phòng ngừa, việc sử dụng tofacitinib trong thời gian cho con bú bị chống chỉ định.

Tác dụng phụ của thuốc Tofaxen

Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng thường gặp nhất là nhiễm trùng nghiêm trọng. Trong nghiên cứu an toàn dài hạn trên toàn bộ nhóm bệnh nhân tiếp xúc với thuốc, các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng thường gặp nhất được báo cáo khi sử dụng tofacitinib là viêm phổi (1,7%), zona thần kinh (0,6%), nhiễm trùng đường tiết niệu (0,4%), viêm mô tế bào (0,4%), viêm túi thừa (0,3%) và viêm ruột thừa (0,2%). Trong số các bệnh nhiễm trùng cơ hội, bệnh lao và các bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn Mycobacterium khác, nhiễm nấm Cryptococcus, nhiễm nấm Histoplasma, nhiễm nấm Candida thực quản, zona thần kinh đa vùng, nhiễm virus Cytomegalovirus, nhiễm virus BK và nhiễm khuẩn Listeria đã được báo cáo khi sử dụng tofacitinib. Một số bệnh nhân có biểu hiện bệnh lan tỏa chứ không phải khu trú. Các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng khác không được báo cáo trong các nghiên cứu lâm sàng cũng có thể xảy ra (ví dụ: bệnh nấm Coccidioides).

Các phản ứng bất lợi được báo cáo thường gặp nhất trong 3 tháng đầu của các nghiên cứu lâm sàng mù đôi, có đối chứng giả dược hoặc MTX là đau đầu (3,9%), nhiễm trùng đường hô hấp trên (3,8%), nhiễm trùng đường hô hấp trên do virus (3,3%), tiêu chảy (2,9%), buồn nôn (2,7%) và tăng huyết áp (2,2%).

Tỷ lệ bệnh nhân ngừng điều trị do phản ứng bất lợi trong 3 tháng đầu của các nghiên cứu mù đôi, có đối chứng giả dược hoặc MTX là 3,8% đối với bệnh nhân dùng tofacitinib. Các bệnh nhiễm trùng phổ biến nhất dẫn đến việc ngừng điều trị trong 3 tháng đầu trong các nghiên cứu lâm sàng có đối chứng là zona thần kinh (0,19%) và viêm phổi (0,15%).